青霉素：一个多姿多彩的科学故事

　　20世纪40年代以前，人类一直尝试获得比磺胺疗效更好、更安全的抗菌药物。当时若某人患了细菌感染的大叶性肺炎，就意味着此人凶多吉少。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。

　　弗莱明慧眼识珠意外发现青霉素

　　1929年，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现，培养葡萄球菌的营养琼脂平皿受到了点青霉菌（penicillium notatum）的污染，青霉菌菌落能将葡萄球菌溶解，并抑制周边葡萄球菌的生长。

　　亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）

　　（1881年8月6日 - 1955年3月11日），苏格兰医生，微生物学家和药理学家。

　　弗莱明参加过第一次世界大战的战伤救治工作，对抑菌现象有着职业敏感性。他意识到青霉菌能分泌出有效杀灭葡萄球菌的成分，他称之为青霉素。在试图提纯青霉素未能成功后，他将点青霉菌菌种提供给感兴趣的英国病理学家弗洛里（Florey H.W）和生物化学家钱恩（Chain E.B）。 二人使用冷冻干燥技术成功获得了青霉素晶体，并通过实验鼠证实青霉素具有优越的抗菌效果。

　　第二次世界大战迫切需要高效抗感染药物用于伤病救治，促进了青霉素研究的进展。1943年，美国将开发青霉素列为仅次于核计划的顶级项目，实现了药品大规模工业化生产。至1945年6月，青霉素年产量达到了近6500亿个单位，挽救了成千上万名伤病员的生命。1945年，弗莱明、弗洛里及钱恩三人荣获诺贝尔生理学及医学奖。

　　青霉素发现者弗莱明。对于何以能够从一个被污染的培养皿上慧眼识珠的话题，弗莱明答曰：感到有趣。

　　青霉素问世是人类有效控制感染性疾病的里程碑

　　青霉素（青霉素G）是最早广泛用于临床治疗并延续至今的第一个天然抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性球菌和放线菌具有强大抗菌活性。包括葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、梭状芽孢杆菌属以及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜菌、破伤风杆菌、艰难梭菌等常见致病菌，青霉素还对梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体敏感。

　　多萝西·霍奇金的青霉素分子模型

　　在青霉素问世之前，人类对这些严重威胁到健康与生命安全的致病菌几乎束手无策。如新生儿和产妇被破伤风杆菌感染后的病死率很高。再如梅毒是传染性很强的性传播疾病，传统方法是使用重金属制剂治疗，不仅毒性很大且疗效不确切，梅毒螺旋体仍可能侵犯到心脏与神经系统，造成患者痛苦与死亡。

　　第一次世界大战期间，大量伤病员得不到有效治疗，伤口很容易感染化脓，以致于医院里充满了腐臭气味，伤员即使手术成功，也可能因感染化脓截肢与死亡。第二次世界大战后期，青霉素开始大量用于盟军部队，对控制伤口感染非常有效，大大提高了伤病员的生存率和部队士气，被视之为神药。

　　感谢青霉素可让伤兵安然回家！这幅二战宣传画（网络图片）表现了人们对青霉素信任与渴求的心声。

　　待到山花烂漫时她在丛中笑

　　青霉素开创了抗生素治疗感染性疾病的新纪元，极大地推动了抗生素的研发与临床应用。1940-1950年代，从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研发成功了链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素等临床药物。

　　1953年,发现了对青霉素酶稳定的头孢菌素C，为1970年代头孢菌素类药物迅速发展奠定了基础。

　　1959年，从青霉素发酵液中成功分离提纯到青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA），致1960年代半合成青霉素系列产品迅速问世，各具抗酸、耐酶、抗菌活性增强与广谱等特色。如氯唑西林抗革兰阳性菌有耐酶的特点；阿莫西林是抗一般革兰阴性菌的广谱抗生素，并可口服给药；哌拉西林则是抗铜绿假单胞菌作用突出的广谱抗生素。

　　在抗生素蓬勃发展的百花丛中，天然青霉素虽经久力衰，但仍在临床上占有一席之地。如目前仍推荐青霉素用于敏感肺炎链球菌、口腔丛菌、产气荚膜杆菌与螺旋体引起的感染，并推荐作为衣氏放线菌、脑膜炎球菌的首选药物。

　　两条腿走路，中国人用上了国产青霉素

　　从1941年冬开始，民国昆明中央防疫处汤飞凡等人经过上百次试验，研制出了中国的第一批青霉素样品。

　　1947-48年，中央防疫处实验楼

　　1946年，在北平天坛建立了抗生素研究室与青霉素制造室，开发了一系列具有中国特色的青霉素工业生产新工艺。如用原本用于肥田的棉籽饼粉代替玉米浆、用玉米粉代替进口乳糖，提高了发酵液的效价单位，大大降低了生产成本。当时，国外采用先将青霉素粗提物冷冻干燥为粉剂后再进行结晶的工艺，对结晶方法还“秘而不宣”。我国改用醋酸钾的乙醇饱和溶液为结晶剂，直接从提取液中使青霉素钾盐结晶的方法，具有方法简便，经济高效的优点。

　　1948年，中央防疫处，抗生素生产厂的生产车间

　　1948年，青霉素生产厂的冻干室

　　马誉澂等获得的青霉素钾盐结晶（网络照片），这是开发高质量药品的必要途径。

　　1953年5月1日，上海制药三厂正式批量生产国产青霉素制剂。我国采用 “两条腿走路”的方针，争取苏联援建了生产抗生素的重点工程华北制药厂，引进40万单位青霉素生产线。华北制药厂于1958年6月全部投产后，结束了我国青霉素、链霉素依赖进口的历史。抗日战争结束后，进口一支青霉素要一两黄金，大致相当于30-40枚银元，如此天价使国人可望而不可及。

　　国产青霉素物美价廉，充分满足了人民健康的需要。目前，我国青霉素与半合成青霉素与中间体产量居于世界前列并大量出口。为此，我们以崇敬的心情缅怀汤飞凡、童村、马誉澂、张为申等科学家为中国青霉素与抗生素事业发展进行的艰苦努力与历史性贡献。

　　汤飞凡向国民政府卫生部长刘瑞恒介绍国产青霉素产品，表明中国科学家紧跟着世界发展的步伐。

　　聚合性杂质是青霉素过敏性休克的主要因素

　　青霉素类药物可引起Ⅰ型过敏反应，又称速发型过敏反应，主要表现为鼻塞、荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛等症状，但青霉素过敏性休克可致急性死亡，成为临床用药的高危因素。原有观念将青霉素β-内酰胺环与蛋白质共价结合形成抗原视为引起过敏反应的根本原因，强调皮试预判过敏的价值。

　　皮试

　　我国科学家发现，青霉素中高分子杂质平均在21.44、51.24与76.7µg/g时，过敏反应发生率分别为0.2%、0.43%和0.74%。而当阿莫西林产品中聚合物杂质量小于0.1%时，可以免除皮试使用。提示药品所含杂质及杂质含量与过敏反应密切相关，并存在着一定的量效关系。研究发现，β-内酰胺药物与蛋白单价结合并不过敏；当药物与几个蛋白结合或一个蛋白结合几个药物形成桥联结构时，可触发组织胺释放发生速发型过敏反应。青霉素分解产物聚合成的大分子杂质具有与抗体多价结合形成桥联结构的条件，故提高药品纯度是规避青霉素过敏性休克的关键所在。

　　我国学者金少鸿主持的研究发现，β内酰胺类抗生素引发过敏反应的主要过敏原是β内酰胺类抗生素中存在的高聚物，并建立了测定高聚物含量的方法，为有效降低药物过敏性休克风险提供了新途径，获得了2001年国家科学技术进步二等奖。

　　青霉素必须现配现用，按要求控制滴注时间，力戒与其他药物混合注射，尤其不要与杂质限量容易超标的中药注射液同瓶使用，以免造成用药过程中药物大量分解和杂质叠加，由此增加过敏反应的发生率与严重性。

　　使用抗菌药物要注意趋利避害

　　据估计，如果没有现代抗菌药物为人类健康保驾护航，大多数人很难活过50岁。但抗菌药物长期大量使用可使细菌产生耐药性，降低治疗效果。如青霉素最初日用剂量10万单位即可见效，随后递增至20、40、80万单位，现在则高达500万、1000万单位，剂量过大不利于用药安全。

　　滥用抗生素在国内比较普遍，如感冒发烧一度习惯使用盘尼西林（青霉素）、金霉素和链霉素的现象被形象地称为“潘金莲”当家，不仅疗效不佳，还容易引起药源性疾病。

　　大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形菌属、和单胞菌属等本无大害，对抗生素的敏感度也较低，过多使用抗生素可使其致病性增强，引起严重感染与流行性增长，增加治疗困难。过多使用抗生素致肠道敏感菌群被杀灭，非敏感菌群可乘机过度繁殖，可造成肠道菌群失调与二重感染，引起抗生素相关性肠炎，其中伪膜性肠炎具有很高的死亡率。所以，过度使用抗菌药物会把细菌逼上了梁山，要注意合理使用抗菌药物，树立与微生物和平相处的意识。

　　作者：雷波

　　原北京丰台医院主任药师，现退休。1978-1982年第二军医大学药学系就读，本科。曾发表专业学术论文十余篇，承担首医大医学专业丰台医院实习年级临床药理学课程教学任务。为健康报、北京日报、大众健康等报刊杂志撰写科普文章累计百余篇。