病毒的奋斗——禽流感是怎么来的？

　　今年是鸡年，按理说……应该和往年一样吃很多鸡。鸡肉差不多是最廉价的动物蛋白来源，各大食堂都有拿鸡肉代替猪肉的菜谱；鸡蛋也是个好东西，营养全面、易于烹饪，还吸收率高。

　　可惜，吃不成。自去年冬天至今，全国多地出现禽流感疫情。根据中国卫生部发布的数据，2017年1月份，我国共有192人感染H7N9禽流感，其中79人死亡。[1]

　　（电镜下的H7N9；图片来源：wikipedia.org）

　　为什么一出现禽流感大家就紧张兮兮地呢？换句话说，为什么我们认定了禽流感有爆发的可能呢？这要从禽流感的身世开始说起。

　　小传

　　任何生物，自其出生的那一刻起，便具有两个需求：一是生存，二是发展。所谓生存，就是活下去，最好活得长一些；发展也很容易理解，除了人类，所有物种都会拼命生育（或分裂），产生尽可能多的子代，确保自己的遗传物质可以流传下去。

　　二者之间其实存在着一定的矛盾。比如说，资源总是有限的，太多的子代，有时候可能影响到亲代的生存。不同的生物对此有着不同的应对方案。

　　病毒的方案最为特殊，基本上可以用四个字总结——“我不活了”。

　　以禽流感病毒为例，禽流感病毒属于正粘病毒科，由三种结构组成。核心，是8股RNA片段；核酸外面，被蛋白质包绕，二者共同组成核衣壳；核衣壳外面，则是一层包膜。包膜上有两种刺突，一种是血凝素（hemagglutinin，HA），另一种是神经氨酸酶（neuraminidase，NA）。[2]新闻提到禽流感总是“H某N某”的格式，这里的H和N指的就是血凝素和神经氨酸酶的种类。

　　（禽流感病毒模式图；图片来源： songshuhui.net）

　　换言之，和拥有线粒体等细胞器的普通细胞不同，更有别于组织分化成熟、器官各司其职的人类。禽流感病毒“家徒四壁”，既不能制造能量，也不能从周围的营养物质中获取能量，根本就没有过日子的打算。

　　远祖

　　禽流感病毒的这种结构，为研究其起源和变迁，造成了很大的麻烦。举个例子来说，禽流感病毒不可能有化石……

　　所以，对于病毒的起源，目前只有几个假说。有的学者认为病毒其实是退化的细胞器，也有的学者认为，病毒可能和细胞一样古老，二者互相渗透，彼此适应，共同进化。[3]

　　（进化树；图片来源：中国农业百科全书·生物学卷）

　　不管是哪种，总之，在某个时刻，禽流感病毒的始祖出现了，并且从一开始就与众不同，“选择”了RNA作为遗传物质。

　　这又和绝大多数生物出现了分歧。绝大多数生物选择DNA作为遗传物质，这不是没有理由的。举个例子来说，田鼠生活在野外，自卫能力差，天敌众多，只能凿穴而居、昼伏夜出。因此，每只田鼠都拥有出色的打洞能力和杰出的视力，它们也都希望，能把这些生存优势遗传下去。DNA拥有一套可靠的纠错机制，保证了基因复制的正确性。

　　相反，RNA不靠谱得多。RNA聚合酶的矫正能力很低，比宿主细胞高一百万倍左右。几乎每一个新病毒出生，都可能伴随着一个基因突变。[4]这就意味着，禽流感病毒没有选择去适应某个特定的环境，而是选择了适应所有环境。只要子代够多、子代的类型够多，理论上讲，不管遇到什么环境，都有部分子代可以适应。

　　近亲

　　当然，适应的前提，是先活下来。

　　既然没有细胞器，那就只有寄生一条路可走。当禽流感病毒遇到合适的宿主时，便会用血凝素（H）与细胞上的相应受体结合，粘附到宿主上；接着病毒进入细胞，脱去蛋白质，暴露出RNA，利用细胞内的物质，大肆复制；最后，神经氨酸酶（N）斩断新病毒和宿主细胞的联系，使病毒逃逸而出。[5]

　　（左，血凝素，右，神经氨酸酶；图片来源：wikipedia.org）

　　从这里，我们可以看出，血凝素（H）和神经氨酸酶（N），既决定了禽流感病毒的适应性，又左右着其毒力，也就是对细胞的杀伤能力。

　　接下来，就是有意思的地方了。我们用一个例子来说明。

　　二十世纪五十年代，澳大利亚最危险的动物，是兔子。它们数量庞大，到处打洞，啃食一切能消化的东西，而且，因为缺少天敌，还在加速增长中。无奈之下，当地政府举行了一个前无古人的生物学实验：投放一种粘液瘤病毒，杀死野兔。

　　结果呢？

　　之后不久，爆发了全国性的瘟疫，受感染兔子的死亡率接近100%。随后，粘液瘤病毒的致命性不断下降。到今天，虽然还有兔子会因为粘液瘤病毒死亡，但总体的死亡率已经聊胜于无了。兔子的数量，也再次不受控制地增长。[6]

　　博弈

　　为什么会这样呢？

　　我们前面说到，RNA的复制过程很容易出错。因此，即使一个病毒进入一个细胞，也会产生各种各样的子代。有些子代可能会变化较大，重新编码蛋白质，产生新的血凝素（H）和神经氨酸酶（N）类型,这被称为抗原漂移。子代大致可以分为三种：第一种，毒力很强；第二种，毒力很弱；第三种则比较中庸。

　　那么，当这些子代逃离宿主细胞以后，会发生什么呢？

　　强毒株首先消失了！因为它的致命性太厉害，沾上谁谁死，往往还没能成功传递给下一个宿主，就跟现有宿主同归于尽了。

　　接着，弱毒株也越来越少。因为弱毒株虽然能大量散播，但是，不能对宿主造成损伤，或者损伤轻微，因而，就不能产生、释放足够数量的子代病毒，仅能在宿主的局部潜伏，甚至干脆被宿主的免疫系统干掉。

　　最终，反而是中等毒力毒株越来越多。[4]

　　（病毒入侵宿主模式图；图片来源于网络）

　　与此同时，兔子也在经历选择。抵抗力差或者存在免疫缺陷的兔子，在第一时间死去；抵抗力非常强或者天生存在某种基因突变、可以遏制粘液瘤病毒的兔子，活了下来，并且通过生殖，将自己的生存优势传递下去。

　　禽流感病毒和野鸟之间，必然也存在这样的博弈，并最终实现了一种均衡的势态。

　　你也奈何不了我，我也奈何不了你，大家只能凑合着过。

　　新人

　　接着，一种全新的生物出现了，加入到了这种博弈中。

　　这种生物，就是鸡。

　　因为智力杰出，人类发明了农业；因为有了充足的粮食，人类开始驯养动物；等有了稳定的动物蛋白来源，文明便在曙光之中了。

　　假如你是一个原始人，打算捕捉几只动物驯养，你会选择哪些动物呢？

　　可能原则只有一个——肉要多！乌龟那样的，绝对不行。

　　好了，现在你抓回一堆动物，养了一阵子，出现了几个新的问题：猫不太适合驯养，因为它只吃肉；鱼也不够好，总不能到哪都带着个水池子；兔子呢，又老是打洞。

　　于是你选择了鸡。

　　（鸡，图片来源：taopic.com）

　　在长期的喂养中，你发现，短翅膀的鸡几乎总是产生短翅膀的后代，下蛋频率、肉类多寡，也存在同样的现象。

　　于是，你再次选择，每次都把翅膀最短、下蛋最快、肉类最多的鸡留下来，作为种鸡。

　　这就是人工选择。数千年的选择之后，鸡已经变成了一种基因类型高度同化的生物。

　　仇敌

　　某一个风和日丽的下午，一只野鸟落在了鸡圈旁边。碰巧，它打了个喷嚏；碰巧，这喷嚏里有禽流感病毒；碰巧，这种禽流感病毒可以感染鸡。你说巧不巧？

　　其实，没有什么巧合。禽流感病毒和野鸟的博弈，使得禽流感病毒一直在进化之中，总有某一种类型的禽流感病毒可以感染鸡；而在人类意识到这一点之前，根本就不会主动隔离鸡和野鸟。

　　鸡的基因类型非常单一，又是群居。面对禽流感，大家都没辙；只要能感染一只鸡，所有的鸡都难逃魔爪。

　　如果，禽流感病毒会笑，它一定会笑得很大声……

　　当然它也得意不了太久，笑完就该哭了。

　　任何生物的基因在复制过程中，都会产生突变。这些突变，有少部分是对生存没有影响的，大部分对生存有害，至于对生存有帮助的突变，可能几百年才出一个。突变一旦产生，就很难清除；既然难以清除，那就会不断累积。如此一来，就跟棘轮一样，一次一个齿，只能往前，不能往后，走向必死的结局。[7]

　　（棘轮，只能单向转动；图片来源于网络）

　　大部分生物依靠有性生殖解决这个问题。有性生殖中，精子和卵细胞结合，交换一部分遗传物质。在这个过程中，对生存有利的基因得到集中，对生存不利的基因则有很大可能被剔除。

　　问题是，禽流感病毒它没爸妈……

　　小孩没娘，说来话长。虽然RNA突变是禽流感病毒进化的基础，但是，复制错误并不是越多越好。在生物学上，有一个错误极限的概念。

　　简单地说，这一理论认为一个特定大小的基因组有一个可以耐受的最大错误率。当大多数突变需要被去除时，与那些在极限长度以内的基因组相比，较长的基因组承受着更大的去除突变的负担，导致大多数适应突变损失，最终灭绝。[8]

　　一般情况下，禽流感病毒借助自然环境，避免错误极限的出现。一个病毒感染一只野鸟，随后大量复制、逸出，感染其他的鸟类。因为不同的野鸟具有不同的基因型，所以，复制过程中产生了不利突变的那些子代，不能成功感染下一个宿主。只有合适的突变（血凝素和神经氨酸酶类型），才能生存下去。

　　但是当禽流感病毒遇到鸡的时候，这种机制就失灵了。禽流感病毒就好像寓言里那只狐狸，把自己饿瘦进入果园，吃完葡萄才发现，已经出不去了……

　　这就是第二次博弈。禽流感病毒在野鸟间传播、进化，偶尔感染鸡，导致鸡大批死亡。

　　助手

　　第二次博弈可以说是两败俱伤。鸡失去了生命，人丧失了财产，禽流感病毒踏上了单行道。与此同时，也有部分禽流感病毒从野鸟传染给人，但是因为人的免疫系统和野鸟差异太大，所以，禽流感病毒很难在人体内复制，即使成功复制，也很少致死。对于抵抗力良好的年轻人来说，流感最多不过是头痛、发烧、食欲不振。

　　这种局面，一直持续到了1918年。

　　（西班牙大流感；图片来源：wikipedia.org）

　　这一年，美国堪萨斯州的军营出现了不少流感患者。不过，他们的症状并不严重，一切似乎都和以前一样。

　　随后，法国、中国、西班牙、英国，几乎所有的国家都受到了流感侵袭。症状也从头痛、发烧演变为肺炎，甚至吐血。大批青壮年死去，至少2000万人丧生，美国的平均寿命因此下降了12年。[9]

　　这就是西班牙大流感。它让人类第一次知道了流感的恐惧。

　　那么，这次流感是怎么来的呢？

　　源于禽类的流感病毒在人体很难增殖，反之亦然。但是，二者均能在猪体内增殖。当两种病毒感染同一个细胞的时候，它们可以跟精子与卵细胞一样，彼此选取一些基因，进行重新整合。这就是基因重组。猪，另一种驯养生物，成为了人流感毒株和禽流感毒株的混合器，帮助禽流感病毒打破了进化路上的单向通道。[5]

　　（病毒重组的历史；图片来源：美国疾病控制与预防中心，cdc.gov）[3]

　　于是，涉及禽流感病毒、野鸟、鸡、人、猪等多个物种的博弈出现了。

　　（甲型禽流感的经典传播模式）[5]

　　还没有输家。

　　暂时。

　　总结

　　只要禽流感病毒还存在，它就会不断在复制中出错；只要禽流感病毒还能通过野鸟接触到人、鸡、猪，它就有打破屏障的可能；只要这种陌生的、可以在人与人之间传播的禽流感病毒出现，缺乏抗体的人类，就会束手无策。

　　2011年，荷兰病毒学家荣·弗切尔在一次科学大会上展示了自己的研究结论：H5N1病毒只要发生5个变异，就可以通过空气传播，可能导致危险的流感大暴发。[10]

　　这就是为什么我们一直在警惕禽流感。世界卫生组织甚至警告说，“自2003年底以来，世界比1968年，即上一世纪三次大流行中的最后一次发生以来的任何时候，都更加临近大流行” 。[11]

　　随着人类工业的进步，环境污染不断突出，也有可能加速病毒进化的速度。[12]

　　当然喽，话又说回来，我们从一开始就选择了一条不同的进化之路：不靠身体，依靠智力。因为肺结核，我们认识了细菌，并最终发现了抗生素；因为天花，我们学会了制作疫苗，弥补免疫系统的不足。将来的事儿，谁说的准呢，也许只要个十年八年，禽流感恐惧就会成为历史。

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　　参考文献

　　[2] 刘君，江宾，刘轶然，王旭芳. 人禽流感研究现状[J]. 中华现代临床医学杂志, 2006, 4(16): 1469–1471.

　　[3] PILLAY D. Principles of virology[M]. Elsevier, 2009.

　　[4] 丁铲. 病毒的进化与传播[J]. 中国动物传染病学报, 2010, 18(4): 71–75.

　　[5] 陆承平, OTHERS. 高致病性禽流感与流感病毒[J]. 中国病毒学, 2004, 19(2): 204–207.

　　[6] 武文杰. 多重感染与寄生物致病性的进化[J]. 生命科学, 1997, 3: 003.

　　[7] 科学松鼠会 » 为什么出双入对是一个脑残的好主意(2)[J]. .

　　[8] 赵卫, 曹虹, 龙北国等. 病毒进化与新病毒的出现[J]. 微生物学免疫学进展, 2005, 33(4): 49–51.

　　[9] 1918年流感大流行[J]. 维基百科，自由的百科全书, 2017.

　　[10] RUSSELL C A, FONVILLE J M, BROWN A E等. The potential for respiratory droplet–transmissible A/H5N1 influenza virus to evolve in a mammalian host[J]. Science, 2012, 336(6088): 1541–1547.

　　[11] 世界卫生组织 | 应对禽流感大流行的威胁[EB/OL]. WHO, [2017-02-24]. http://www.who.int/influenza/resources/documents/h5n1_strategic_actions/zh/.

　　[12] 周启星, 魏树和, 张倩茹等. SARS 起源于污染对病毒进化的加速诱导[J]. 应用生态学报, 2003, 14(8): 1374–1378.