纠正乙肝病毒耐药检测的几个错误认识

　　前两天，我收到一位病人的来信，说她一直服用拉米夫定治疗，生育了一胎。产后继续服用拉米夫定治疗，一直保持HBV DNA在检测不到的水平，并发生了e抗原血清转换。最近，她希望生育二胎，到医院咨询医生是否能停药生育。医生建议她进行乙肝病毒耐药的检测，并对她说：“乙肝YMDD未变异就可以停药。”检测结果显示：乙肝病毒YMDD变异阴性；阿德福韦耐药位点检测均为阴性，显示对阿德福韦是敏感的。医生看了化验结果，建议她是加用阿德福韦。她来信向我咨询。

　　有无病毒耐药不是核苷(酸)类药物停药的指标

　　我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》对使用核苷(酸)类药物治疗的e抗原阳性没有肝硬化的慢性乙型肝炎患者停药的建议是：“核苷(酸)类药物的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。”

　　因此，这位病人如果已经服用核苷(酸)类药物4年以上，并发生了e抗原血清转换，保持疗效3年以上，即达到了核苷(酸)类药物基本的停药指标，但如果能够继续治疗，延长疗程，停药后的复发率更小。这与是否检测出乙肝病毒YMDD变异(拉米夫定耐药位点)无关。而且，如果没有达到上述停药标准，只是没有检测到乙肝病毒YMDD变异，也不能停药。

　　耐药检测病毒对某药敏感不是联合治疗的指征

　　在乙肝病毒耐药的情况下，进行病毒的耐药检测，有助于医生帮助病人选择耐药后的治疗药物。例如：对拉米夫定耐药的患者，如果耐药检测对阿德福韦敏感，医生会建议病人加用阿德福韦联合治疗。但是，对于拉米夫定没有耐药的患者，即使病毒对其他药物也敏感，无须再加用其他药物。如果考虑拉米夫定对病毒的耐药率较高，为预防耐药而建议患者联合阿德福韦是可以的，但这位病人是希望生育二胎而来，并希望停药生育，加用阿德福韦显然不妥。如果担心病人停药后反弹或耐药，不如告诉病人继续服用拉米夫定或换成替诺福韦生育二胎。

　　在病毒学完全应答情况下进行病毒耐药检测无意义

　　我已经不至一次地遇到一些医生对HBV DNA检测不到的病人进行病毒耐药性检测。病毒耐药的首要表现是“病毒学突破”。我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中为“病毒学突破”的定义为：“核苷(酸)类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA 水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。”试问：对于保持病毒学完全应答的患者，血液中都检测不到HBV DNA，如何能检测出病毒的耐药位点呢？

　　目前大多数医院使用的耐药病毒检测方法被称为“直接PCR测序法”，这种方法的敏感性很差，只有当病毒变异量达到20%以上时才能被检测出来。变异病毒较少的情况下，常常检测不出耐药的病毒。根据实验室医生的经验，一般病人的HBV DNA反弹到1×104 IU/ml以上，这种“直接PCR测序法”检测才有可能检测得到病毒变异的情况；当HBV DNA反弹到1×105 IU/ml以上，检测才能准确。因此，对于HBV DNA检测不出的病人进行病毒耐药检测毫无意义。

　　对于没有临床指征的临床检测，则属于过度检查。一次耐药检测费用往往在400元左右。过度检查不仅浪费了病人的钱和医疗资源，也会给病人带来不必要的心理压力和负担。如果过度检查又导致了过度治疗，对病人的伤害更大。