浑身是宝的猪，器官很快就要移植给人？

心脏移植是治疗终末期心力衰竭的首选方法，但是心脏移植发展受限于移植供体的短缺。近期的研究表明，猪的心脏有望在不久的将来成为人类心脏移植的供体。2020月10日5日，《Circulation》上发表了“Progress Toward Cardiac Xenotransplantation”文章，对异种猪来源的心脏作为人的移植供体的研究进展进行了报道，提示异种猪心脏移植可以延长心衰患者生命。根据马萨诸塞州总医院（MGH）研究人员的最新综述表明，猪的心脏在不久的将来有望解决心脏患者供体长期短缺的问题。综述中描述了德国团队成功地将基因修饰猪心脏原位移植给狒狒存活超过6个月。异种心脏移植近期取得的突破性进展将有助于延长和挽救无数患者生命。异种器官移植的发展历史众所周知，器官移植是治疗人体衰竭器官的主要手段。异种器官移植研究最早可以追溯到20世纪初。世界上第一例异种移植手术发生于1905年。法国医生Princeteau成功将兔的肾脏切成薄片植入一个肾功能衰竭儿童体内。虽然术后移植肾排尿良好，但16天后，儿童死于排斥反应引发的肺部感染。1966年，美国完成了首例异种肝脏移植的临床尝试。1984年，1只狒狒的心脏被植入一名婴儿体内，但病患在术后数周内死亡。2012年，戴一凡领衔的团队在南京医科大学建立了国内第一个以异种器官移植为主要研究方向的省级重点实验室：江苏省异种器官移植重点实验室。同年8月，中南大学异种移植无指定病原体(DPF)超洁净供体猪培育中心成立，并着手培养用于胰岛移植的“供体猪”。这些猪生活在无菌且恒温的空调房里，享受着无公害的有机蔬菜做成的美食，喝的是纯净水，闲暇时有音乐听，还有人带着玩。2015年，美国哈佛大学科学家乔治·丘奇团队通过使用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功敲除了猪体内猪内源性逆转录病毒（PERV）的基因，为解决猪器官移植到人体内可能导致的猪内源性逆转录病毒传染的风险奠定了基础。2018年，德国慕尼黑大学的Bruno Reichart教授团队将基因修饰的猪心脏原位移植到狒狒的体内。这次猪的心脏在狒狒体内最长存活到了195天。打破了猪心脏移植到狒狒体内存活时间的纪录。2020年6月，西京医院窦科峰教授团队使用基因修饰猪的肝脏、心脏、肾脏在藏酋猴移植，存活26天，是当时国际上异种辅助性肝移植存活时间最长的实验。异种器官移植的现状器官短缺是全世界的问题。根据不完全统计，在我国每年约有150万人需进行器官移植，但每年器官捐献者的人数仅约1万，所以能得到移植治疗的人数远远低于需要治疗的人数。这已经成为亟待解决的社会问题。戴一凡在接受中国实验动物信息网的采访中提到：“国外的器官捐献工作做的非常好，一个供体可以给5到6位病人使用，包括肾脏、心脏、肺、肝、胰、还有角膜，但是国外也仍然还有很大的缺口，比如，2015年美国等待器官移植的有13万病患者，最后能拿到的器官也只有3万多，欧洲的数据也差不多。目前中国比国外至少缺10倍以上的器官，器官短缺问题更加严重，在2015年1月1日，中国全面停止使用死囚器官作为供体来源，另外国内现在打击器官买卖非常严厉，医院对非亲属间器官移植需做一些DNA鉴定，证明确实是亲属才可以做移植，这些措施的控制也造成了很多人得不到器官。现在虽然自愿捐献的人数在逐渐增加，由于需求缺口过大，国内器官供体来源仍旧非常紧张。所以如果在人身上拿不到器官，我们过去二十几年一直想办法把猪作为器官的供体。”。异种器官移植研究成为解决“移植器官荒”的重要途径，但同时面临异种病毒传播、免疫兼容性和功能兼容性三大技术难点。近十年来，医生一直梦想着用其他物种来解决器官短缺的问题，方法是将其他物种的肾脏，心脏甚至肺部移植到人类患者体内，以代替已经停止工作的器官。虽然在上世纪九十年代就有许多科学家达成共识：猪是最适合提供异种器官的动物。因为猪的器官大小与人类相似，且在组织学与生理学上非常相近。但至今仍未运用到人体的主要障碍仍然是供体猪与人之间的分子不相容性，最终导致移植物被排斥。在解决免疫排斥作用方面，过去三十几年的研究已经取得了长足的进步。异种移植成功与否的首要因素是不同种属的器官能否在新的环境中充分地维持功能。科学家们通过使用基因工程，在猪的器官中表达调节人体免疫反应的蛋白，敲除猪器官中引起人体免疫排斥反应的抗原。在非人灵长类模型中，猪的移植器官的存活时间从最初的几分钟，延长到了几天、几个月。2018年慕尼黑大学的一支研究团队将GTKO, hCD46, hTBM的转基因猪心脏原位移植到狒狒的体内。这次实验的猪心脏在狒狒体内最长存活到了195天。研究人员表示，如果使用更好的免疫抑制手段，他们有望将异种移植猪心脏的存活时间提高到1年。从胰腺分出来胰岛在糖尿病猴子上存活1000天，而且把猴子的糖尿病完全治好了。异种器官移植的安全性及可能性过去的实验重点是解决急性排斥反应，研究人员基本上把心脏、肾脏、胰岛这些器官、组织的免疫排斥反应解决了。但现在仍有其他器官还未解决，比如像肝脏、肺。肝脏除了解毒功能它还有其他一些代谢的功能，包括合成凝血因子、脂肪代谢等。而猪的肝脏虽然也可以合成这些东西，但产物和人却不是很匹配，所以直接用猪的肝脏来提供这些功能的话，效果会很差。因此除了免疫排斥反应以外，它的生理功能的匹配问题，也是猪的异种器官移植研究中要解决的难题。关于猪携带的病毒的问题。一是外源性的病毒，一些已知的寄存于动物中的潜在致病原虽然能感染人类, 但是可以通过把猪养在非常干净的环境（DPF环境）来检测，可以避免这些致病原感染病人。第二是内源性病毒PERV，目前的技术已经可以做到把猪的内源性病毒敲除。因此，异种器官移植目前的安全性是可防可控的。其实，将动物器官移植给人不是不可能，近年来有很多医学成果大大提高了异种器官移植的成功率。也许器官短缺的问题即将在不远的未来得以解决，无数患者将因此重获新生。虽然也有研究人员表示人与人之间的器官移植技术还没有完全成熟，现在就追求异种器官移植，是不是太异想天开了？事实上，把动物的器官移植到人身上，这种“异想天开”可是古已有之，而且科学家早已有过许多实实在在的尝试。解决“供体猪”的异种病毒传播风险和免疫兼容性只是“万里长征第一步”，现在还需解决异种器官功能上的兼容性。即使技术难题得以攻破，未来在商业化道路上，异种器官移植仍面临伦理、监管等诸多挑战。技术进步往往超前于监管、伦理规范及民众认知。科研工作者和技术推动者们有责任思考这些问题，并跟大家分享思考的逻辑。所有技术进步，能否应用到某些场景和在什么情况下可以应用到这些场景，必须通过持续探讨才能形成有益框架，真正推动技术改变社会。现在，许多国家政府和大型生物公司纷纷开展以猪为器官移植供体的研究，也许器官短缺的问题即将在不远的未来得以解决，无数患者将因此重获新生。猪器官的人体试验似乎已经箭在弦上。阿拉巴马大学伯明翰分校器官移植部主任 Devin Eckhoff 说，人们都在跃跃欲试。可以预测，浑身是宝的猪，器官可能很快就要移植给人。作者/ 席玉洁 深圳大学第一附属医院转化医学研究院研究助理审稿/ 戴一凡 南京医科大学特聘教授、天元学者、江苏省异种移植重点实验室主任文章由腾讯“全民爱科学”团队推出转载请注明来自科普中国参考资料：1. Dai Y*, et al. Targeted disruption of the a1,3-galactosyltransferase gene in cloned pigs. Nature Biotechnology, 2002;20, 251-255 (杂志封面)2. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.0481863. Hunter P . Xeno's paradox[J]. Embo Reports, 2009, 10(6):554–5574. 金永勋,沈星辉,姜昊,梁爽,张嘉保,金南衡. 异种器官移植研究现状及发展前景[J]. 实用器官移植电子杂志,2018,02:136-138.5. https://mp.weixin.qq.com/s/QXpb6JqhuO5Ac-nj8U_Hdw6. Akira Yamada,Hugh Auchincloss Jr,黄昕,毛一雷. 器官异种移植的历史、现状和未来[J]. 中国实用外科杂志,2001,05:60-62.7. https://www.chunyuyisheng.com/pc/article/106391/8. https://mp.weixin.qq.com/s/aI3DKfCdPlPUog67eZ5f1w9. https://www.technologyreview.com/2019/06/12/239014/crispr-pig-organs-are-being-implanted-in-monkeys-to-see-if-theyre-safe-for-humans/10. https://mp.weixin.qq.com/s/-BV8AsgfkaatRxJz_du2Jg11. Sykes and Sachs, (2019). Transplanting organs from pigs to humans. Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.aau629812. Meet the pigs that could solve the human organ transplant crisis. Retrieved November 4,2019, from https://www.technologyreview.com/s/614653/meet-the-pigs-that-could-solve-the-human-organ-transplant-crises/13. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1678617801075026825&wfr=spider&for=pc