[科普中国]-新冠药物研发可以更快吗？ | 青年科学家沙龙基础场

大家常说2020年是改变历史的一年，新冠疫情在全世界肆虐。2020年9月17日，中国科学技术协会学会学术部举办了中国科协2020年中国科技峰会，主题为新冠疫情背景下的基础科学研究与成果转化。

叶盛沙龙分享视频：

以下是北京航空航天大学生物学教授，北航大数据精准医疗高精尖创新中心特聘研究员叶盛的沙龙分享内容。

今天主要跟大家聊的是跟药物有关的话题。大家可能会奇怪北航怎么还有人做生物医药，实际上北航这两年也在大力发展生物和医学相关的研究工作。今天跟大家谈一谈我们在新冠方面做的一些工作。

这个故事可以从电影《我不是药神》讲起。这部电影里面讲的慢性粒细胞性白血病人每天必须吃一种神药，离开这个药物他们的生命就会受到威胁。这个药叫格列宁，实际上这个药在现实生活中也是有的，叫格列卫，这个药它的背后还是有很多故事的。

格列卫是一个抗癌药物。我们对于慢性粒细胞性白血病在 基因层面 有很准确的了解，我们知道它是什么蛋白出了问题，再用这个蛋白质去在小分子库里筛，最后筛到了格列卫这样一个药物，当然后面做了很多化学上的改造。这个药物在药物研发史上是有很重要的地位的，是人类历史上第一种理性设计的药物。什么叫 理性设计的药物 ？ 从导致疾病的基因、到蛋白质、再到药物完全是按照科学的思路走下来的 ，这是第一例。

我们可不可以做得更好呢？实际上我们可以做得更好。假如说我们已经有了蛋白质的结构，对药物的研发会有很大的帮助。

结构生物学 研究的是 蛋白质的三维结构 ，也就是要搞清楚蛋白质中每个原子在空间中准确的三维坐标。搞清楚结构以后，我们就可以 根据蛋白质的形状、表面电荷的情况设计出药物 ，这个思路就叫做基于结构的药物设计。在这里结构生物学是占据了核心的关键环节。

我的研究组在基于结构的药物研发方面一直在做一些工作，下面就介绍一下其中与“中东呼吸综合征冠状病毒”也就是MERS冠状病毒相关的工作。

MERS冠状病毒是一种与新冠病毒非常类似的冠状病毒。 2012年11月，MERS冠状病毒被正式鉴定确认。之后只用了不到半年时间，我们研究组就在2013年4月解析得到了这个病毒的六螺旋融合核心结构。同样在2013年4月，沙特阿拉伯才发生了MERS的第一次大爆发。我们研究组并没有立即发表结构的研究论文，因为我们一直在做相关的药物研发工作。通过多轮的基于结构的药物设计和改造，最终我们拿到了一个多肽。这个多肽在体外的稳定性、与六螺旋中间螺旋结合的强度以及它在细胞实验中所展现出来的抗病毒进入细胞的抑制性都是非常好的。这个工作是在2013年12月的时候发表的。此后又过了半年左右，2014年6月的时候韩国发生了MERS第二次大爆发。

为什么要强调时间线呢？我想告诉大家的是：虽然通常基于结构的药物设计是一个长期的工作，可能要几年、甚至十几年都未必能做出一个药来，但是我们在MERS的工作中赶在第二次大爆发之前就已经拿到了一个可以成药的化合物前体。为什么可以做的这么快？其实是基于之前知识的积累，这个积累就来自于SARS冠状病毒。

2013年SARS爆发的时候，我是在清华大学饶子和院士的实验室度过的。那时候我们实验室成功解析了SARS冠状病毒的第一个蛋白质结构：SARS主蛋白酶结构。我们组后来又解析了SARS冠状病毒的六螺旋核心结构。这样的工作使得我们已经具备了一定的知识，后面只是按照这个路子再走一遍，重复我们之前成功的经验而已。

所以说到这次新冠，我们以前在MERS冠状病毒上做过的研究工作也可以在新冠病毒上重复。我们可以用同样的思路， 基于六螺旋融合核心，基于结构的药物设计改造，获得一条多肽 。这样的分子 能够很好的抑制新冠病毒进入细胞的过程 ，我们把这类药物叫做“ 进入抑制剂 ”，也叫做“ 融合抑制剂 ”。

最后，想跟大家分享一下药物研发中的一个新趋势。现在我们谈到基于结构的药物设计的时候，大家脑海里浮现的一般都是小分子，因为我们知道传统的药物是小分子。但实际上小分子很快会成为过去时，大家一定知道近几年全球销售前十大的药物中越来越多的是蛋白质药物，所以我们未来的药物设计很可能是去 设计蛋白质 。

现在世界上在蛋白质设计领域做得最好的一个组是来自美国华盛顿大学的David Baker研究组，他们在2011年之前设计的蛋白质只有几种，之后的五六年里设计出来的蛋白质要多得多。当然，这些蛋白质结构仍旧是比较简单的，而且比较类似。

但是就在这周，David Baker研究组在《科学》上发表了一篇文章，就是针对新冠病毒S蛋白，用蛋白质设计的方式做了三螺旋的一个很小的蛋白质，能够与S蛋白的受体结合结构域（RBD）相结合，从而阻止新冠病毒利用RBD去结合并进入细胞。我们尝试去设计的多肽或者说小蛋白是要结合新冠病毒S蛋白的HR1、HR2区域，殊途同归，都是要阻止这个病毒进入细胞。我相信这个才是我们未来在药物研究方面的一个非常非常重要的新方向。

我今天跟大家分享这么多，谢谢大家！

作者：叶盛

编辑：小米 刘天昊

排版：夏晓茜

图片来源：pixabay

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