作者：Dex
编辑：Yuki
可以说，每个想用制毒贩毒发财的人，都清楚自己可能面临怎样的制裁。因此，一些“聪明”的不法分子开始“钻空子”，通过合成一些尚不在管制范围的毒品来躲避制裁。
制造芬太尼类似物就是他们惯用的手段。
而近日，公安部、国家卫健委、国家药监局联合发布公告宣布， 自2019年5月1日起，中国将把芬太尼类物质列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》，施行“整类列管”。
这意味着今后所有与芬太尼结构类似的衍生化合物，都将被列入管制范围，那些之前依靠合成新的芬太尼类似物打法律擦边球的制毒者们也将受到严惩。可以说， 这次的新规定是中国禁毒法制建设历程中的重大创新性举措，是特殊药品管理方面的巨大进步。
01 芬太尼是何来头？芬太尼本是一种强效镇痛药（阿片类药物），近年来却在美国、加拿大等国被非法泛滥用 ，成为“新型毒品”。甚至有人将其形容为“新一代毒品之王”“21世纪的鸦片战争”。
那么这种药物究竟是何来头？为何从药物变为毒品？这就要说到它颇为传奇的前世今生了。
(芬太尼。图片来源：Wikimedia Commons)
芬太尼的名字似乎对很多人来说有些陌生，但说到它的鼻祖——罂粟，就几乎无人不知了。
人们很早就已经意识到，罂粟除了花姿令人心醉，它的果实割破之后流出的乳白色汁液，更是具有现实意义上摄人心魄的魔力。
将这种白色汁液晾晒和浓缩，会得到一种黑色的固体，此时它有了一个众人皆知的名字：鸦片（也叫阿片）。
鸦片容易成瘾，副作用很多，可能损害健康甚至导致死亡 ，令人谈虎色变。然而与此同时， 它也具有很高的药用价值 ——这几乎是人类从自然中获取到的最强效镇痛药和镇咳药，某种意义上来说，确实是自然对人类的馈赠。
鸦片的这种能力使人们从一开始就无法完全放弃使用它的憧憬，医生和药学家希望有一天能够具备驾驭它的能力。因此，几个世纪以来，人们一直试图驯服它，然而一个不经意，却又释放出魔鬼被它所伤。
在漫长的时间中，人们并不清楚鸦片这种镇痛和令人愉悦的强大力量来自哪里，直至1804年，有人从鸦片中提取获得了一种被称为吗啡的白色结晶，才算是揭开了它的面纱。
(吗啡的化学结构式。)
在一代代药学家的努力下，吗啡的化学结构和作用机制被逐渐摸索出来。人们开始依据已有研究结果，对吗啡进行了改造。
药学家的目标，是尽可能去掉吗啡的成瘾性。 但是事情并不会一帆风顺——把吗啡的镇痛镇咳药效和成瘾性等副作用拆解开来，是十分困难的。很多时候药学家拿到了一种新的化合物刚刚感叹“哇成功了！镇痛效果这么好？”却又马上叹气“哦，成瘾性也挺好的……”，然后再开始下一轮的努力。
02 早期走岔路遇到的魔鬼
然而在早期探索过程中，人们曾一个不留神，释放出一个臭名昭著的恶魔——没错，就是那个堕落的“女英雄”，海洛因（Heroin）。
19世纪末，有人发现将吗啡结构中的两个亲水性羟基分别接上乙酰基团后，得到的产物脂溶性更强。它更容易透过各种脂质的人体粘膜，进入中枢神经系统，发挥更强的作用。同时与吗啡相比，它似乎少了很多不适感和副作用。
(一瓶海洛因。图片来源：Wikimedia Commons)
药厂的化学家将这种产物制成了药物，其镇痛效力远高于吗啡，也可以“无副作用地”应用于镇咳治疗。随后推出上市，甚至曾作为非处方的镇咳药应用于儿童。
(当年的广告中，一位慈爱的妈妈正在给她可爱的女儿喂食海洛因，这个场景在今天看来简直令人毛骨悚然。图片来源：Carlosbua.com)
由于海洛因出现以来造成的不良影响， 它的危害远远超过了所能带来的收益，使它失去了作为药品存在的资格 。自二十世纪初期，各国政府和机构逐渐将它逐出临床应用， 至五十年代，海洛因被正式地从药典中除去——至此，它完完全全地、只能被称为“毒品”。
03 终于拿到正确的门钥匙
还好，在与吗啡的博弈中，人们并不总是处于下风。随着科学的进步，人类积累的知识越多，就越能够有的放矢地进行操作。其中，“锁钥假说”起到了至关重要的作用。
吗啡就相当于是一种能够打开特定生理功能的外来“开锁钥匙”（配体），它要打开的锁（受体）后来也直接被命名为“阿片受体”。
为避免重走海洛因的错路，人们变得更加谨慎。 在进行研究时，即使牺牲一些镇痛的药效作用，也更倾向于把成瘾性低的产物推向临床。 伴随着对于阿片受体家族的进一步研究，人们发现几种受体存在着细微的差别，现在的一些研究认为，如果寻找到专门作用于κ受体的药物，就可能会得到无成瘾性的镇痛药了。
(阿片受体家族及其生理效果，其中专门作用于κ受体的激动剂，可能会得到无成瘾性的镇痛药。来源：参考文献 [1])
早期比较有名的吗啡结构改造药物就包括哌替啶（即杜冷丁，镇痛作用约为吗啡的1/10）、曲马朵（镇痛作用约为吗啡的1/10）、喷他佐辛（镇痛作用约为吗啡的1/6）等。
后来一些更为成功的就类似布托啡诺、丁丙诺啡和芬太尼了。
(吗啡及其改造物的化学结构式。)
芬太尼类可谓很成功的镇痛药物 。它们的镇痛作用效果强（镇痛作用约为吗啡的80~100倍），发生作用的速度快，持续时间短，临床上可以与麻醉药合用作为辅助麻醉用药，也常常制备为经皮给药系统。
贴敷于皮肤后，就可以在3~7天内以恒定的速率释放药物里，非常方便使用，适合用于手术后和一些重度疼痛患者的镇痛治疗。
(芬太尼贴剂自90年代上市以来，有着良好的临床应用，目前已经是一个价值巨大的药物品类。图片来源：sohu.com & mylan.ca)
04 芬太尼，是天使还是魔鬼？
芬太尼等阿片类药物在受控制的条件下合理使用，可以缓解患者的痛苦，为医疗事业带来可观的益处。而在失控时，则会展露出狰狞的一面，给整个社会造成巨大的负面影响。比如近年来，芬太尼、卡芬太尼等在美国、加拿大等国被非法泛滥用，导致数万人死亡。
(近年来，非处方阿片类药物（如芬太尼、卡芬太尼等）滥用在美国导致的死亡人数急剧上升。图片来源：Centers for Disease Control and Prevention)
为什么芬太尼及其类似物会被滥用，并且带来如此大的危害？
比对一下化合物的结构式我们可以发现，芬太尼的化学结构明显比吗啡简洁。事实上，现在临床上使用的吗啡还需要从罂粟中提取，而芬太尼，是通过人工全合成来获得的（随便翻翻各种各种文献数据库，就能找到大量的研究报道），它的制取方式显然容易了很多。 廉价、有效剂量低、容易获得，当这些词放在一种具有成瘾性和耐受性的阿片类药物前面，也就意味着它有了泛滥的风险。
临床应用时，医护人员尚可根据精确的计算和悉心看顾来保证患者的用药安全，但当它来到街头，瘾君子们一来急切，二来把握不好计量，摄入药物后，就非常容易出现急性、迅猛的过量使用。血液中的药物浓度急剧升高，超过了安全剂量上线，导致各种严重的副作用，甚至死亡。
(药物化学家们致力于防止药物滥用。图片来源：Unsplash)
在鸦片或海洛因泛滥的时代，这类毒品需要种植罂粟才能制取，尚可通过对种植的严格管理来达到控制的目的。然而，当人们的认识已经深入到芬太尼时，就不能仅仅使用这种简单直白的方式了。
一方面芬太尼类物质的结构得到了极大简化，可以完整地在实验室中制作，不须依赖罂粟种植；另一方面，正如前文所说，基于锁钥假说和构效关系研究，如果仅仅将特定的几种化合物列入管理名录，“懂行”的人完全可以通过加减一些简单的小结构来制造出“不违法的毒品”，使执法者陷入尴尬的境地。
而这次即将实行的“ 整类列管 ”正是为了针对这种情况，作出的新尝试——将结构和芬太尼类似的化合物全部列入管制范围，而不再是发现一种管制一种。那些之前一直钻法律空子的人也将受到严惩。
(“整类列管”能够避免执法者陷入尴尬境地。图片来源：Unsplash)
几百年来，人们与这类药物的关系一直是魔高一尺，道高一丈。人们想要驾驭它的强大药效，又要绞尽脑汁避免它变为魔鬼为祸人间。既要通过科学手段减少滥用，又要政策和管理等等各方面的复杂配合。从古代的鸦片到近代的吗啡，再到更近的芬太尼——无一不遵循这个规律。
毕竟，杀人的从来不是刀，而是持刀的人。
作者名片
排版：凝音
题图来源：Wikimedia Commons
参考文献：
[1] 郑虎 主编. 药物化学[M]. 第六版. 北京：人民卫生出版社, 2008
[2] 仉文升, 李安良 主编. 药物化学[M]. 第二版. 北京：高等教育出版社, 2005
[3] Majella E. Lane, The Transdermal Delivery of Dentanyl [J], European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2013, 84: 449-455
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