[科普中国]-非竞争性抑制剂

非竞争性抑制剂（noncompetitive inhibition ) ：指与酶的活性位点以外的部位结合，与底物不形成竞争关系的化学试剂。

定义非竞争性抑制剂（noncompetitive inhibition ) ：指与酶的活性位点以外的部位结合，使酶分子形状发生了变化，活性位点不适于接纳底物分子的化学试剂。

概述非竞争性抑制剂：抑制剂与底物结构并不相似。也不与底物抢占酶的活性中心，而是通过与活性中心以外的必需基团结合抑制酶的活性，这种抑制称非竞争性抑制。非竞争性抑制与底物并无竞争关系。Km不变，Vm降低。

ATP 非竞争性的 Plk1 抑制剂Polo 样激酶(Polo-like kinases，Plks)是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，目前在哺乳动物细胞中发现了 5 种亚型(Plk1-5)。其中，Plk1在多种肿瘤细胞中有过度表达，抑制 Plk1 的功能可以抑制肿瘤的生长，并诱导肿瘤细胞的凋亡，也是研究的热点。在结构上，Plk1-4 在 N 端均具有一个激酶催化的结构域(kinase domain，目前已进入临床的 Plk1 抑制剂大部分是 ATP 竞争性抑制剂，如勃林格殷格翰研发的 BI-2536(1)、BI-6727(2)，Nerviano Medical Sciences 研发的 NMS-P937(3)，葛兰素史克研发的GSK461364(4)等。此类抑制剂活性高，但由于 ATP 结合区域的结构具有保守性，此类 Plk1 抑制剂难以避免的与其他激酶，尤其是Plks 的其他亚型产生抑制作用，还会产生 ATP 竞争性抑制剂固有的药物耐药等问题。

作用于 KD 区域的 ATP 非竞争性抑制剂在 2005 年报道了第一个 ATP 非竞争性的小分子 Plk1 抑制剂ON01910，其抑制 Plk1 的 IC50 值约为 10 nmol·L-1，研究表明 ON01910 对 Plk1 的抑制具有 ATP 非竞争性和底物竞争性，机理研究表明这一化合物可能是作用于磷酸化的底物结合位点。后来的研究发现这一化合物也是 CDK1 抑制剂。目前这一化合物的钠盐(Regosertib)作为治疗慢性骨髓单核细胞性白血病和胰腺癌的药物已经进入Ⅲ期临床研究。

刘莹等应用其实验室研发的 Cavity 程序对 Plk1 的表面进行分析，认为除了 ATP 结合位点外，还存在一个新的位点，并对其进行分子对接虚拟筛选和化合物活性测定，最终得到活性最好的化合物 6，该化合物抑制 Plk1 的 IC50约为(13.1±1.7)μmol·L-1。对化合物 6 进一步研究发现，该化合物对 Plk1 的抑制表现出 ATP非竞争的特点，其作用位点为 Plk1 结构中的 KD 结合区域，为 Plk1 KD 的变构调控抑制剂。

作用于 PBD 结合位点的 Plk1 抑制剂有磷酸化的丝/苏氨酸的多肽。Plk1 的 PBD 主要功能有两个方面，一是影响 Plk1 在细胞中的定位；二是促使底物磷酸化。目前作用于 PBD 结合位点的化合物主要有两类：小分子抑制剂和肽类及其衍生物的 PBD 抑制剂。

现状目前已报道的针对 Plk1 的 ATP 非竞争性抑制剂，主要分为两大类，作用于 KD 区域的小分子抑制剂和作用于 PBD 区域的化合物。其中作用于 KD 区域的 ATP 非竞争性小分子 Plk1 抑制剂作用机制尚未明确，且研究较少。1

本词条内容贡献者为:

张磊 - 副教授 - 重庆师范大学