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[科普中国]-分泌溶酶体

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分泌溶酶体(secretorylysosome):在正常T淋巴细胞中,溶酶体酶通过不依赖M6P的途径进入溶酶体,当接到外界信号后,溶酶体像分泌泡一样释放内含物,杀伤靶细胞,这类溶酶体称为分泌溶酶体。1

分泌细胞目前发现含有分泌型溶酶体的细胞有:T细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、血小板、巨噬细胞、B细胞、树突细胞、自然杀伤细胞、肾小管上皮细胞、黑色素细胞。例如在黑色素细胞中,分泌型溶酶体与色素的储存和分泌相关;T淋巴细胞和自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK)细胞中肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)的分选、运输需要分泌型溶酶体参与;骨组织中,破骨细胞存在分泌型溶酶体并分泌溶酶体酶,骨细胞的矿物质机制被酶溶解;抗原递呈细胞如巨噬细胞、B淋巴细胞、树突细胞中,抗原复合体的储存、呈递,杀死靶细胞过程中分泌型溶酶体也起了很重要的作用。1

形成疾病与分泌型溶酶体胞吐有关的疾病

一些常染色体隐性遗传病如Chediak-Higashi综合症(CHS)、Griscelli综合症(GS)和Hermansky-Pudlak综合症(HPS)与分泌型溶酶体胞吐有关。CHS综合症患者眼、皮肤色素减退,存在严重免疫缺陷,淋巴组织增生加速,之后很可能发展成迟发型认知障碍。电子显微镜超微结构和组织化学研究显示,其白细胞胞质内有异常颗粒,主要是一种巨大的溶酶体,含有多种水解酶。异常的粗大溶酶体颗粒不能被正常运走,它们使吞噬细胞趋化性减弱,杀菌功能缺陷,故患者容易感染,典型CHS病人体内的成纤维细胞核周区有增大的溶酶体。激光共聚焦显微镜下观察,成纤维细胞对照组有正常大小的溶酶体,存在于核周和周边区域,而在CHS-16细胞核周区有很多增大的溶酶体,异常颗粒除见于中性粒细胞与其它一些白细胞外,还可见于眼、皮肤、脑下垂体、周围神经及胃、肠等组织细胞中,以至发生色素稀释,从而有畏光、眼球震颤、皮肤及毛发颜色变化。病因是溶酶体运输相关调节基因(LYST/CHS1)突变,CHSI在调节囊泡运输和溶酶体颗粒大小方面起作用。GS是由于细胞毒性T细胞不能正常分泌溶解酶造成。特征是皮肤白化和严重的免疫系统细胞分泌的缺陷。Rab27a基因突变引起的常染色体隐性遗传病,Ashen小鼠(Rab27a基因突变鼠,表型特征与GS综合症病人相同)细胞可以产生正常的溶酶体颗粒。但是由于囊泡与质膜的融合不能正常完成,最后颗粒不能分泌。

Hermansky-Pudlak综合征,属常染色体隐性遗传。特点是眼与皮肤的白化症,单核-巨噬系统内脂质样物质积聚和血小板功能缺陷性出血倾向,血小板中致密颗粒减少或缺失。利用突变小鼠以及病人细胞,可对胞内运输的控制特别是分泌型溶酶体的胞吐机制进行研究。HPS由15个基因突变造成,其中的10个基因是与溶酶体合成蛋白复合体BLOC-1、2或3相关,最后导致溶酶体合成畸形。还有4个基因与溶酶体的囊泡运输有关。细胞毒性T细胞中的AP-3复合体缺陷后,不能破坏靶细胞。原因是分泌溶酶体颗粒沿着微管移动受阻,以至不能很好地向免疫突触方向极化运动。1

研究方向分泌型溶酶体既有传统溶酶体的功能,又有自己独特的分泌功能,目前研究成果主要集中在免疫细胞和神经细胞。Rab27a在溶酶体胞吐中起核心作用。Rab27a在囊泡的细胞内移动、膜融合,囊泡间相互作用中起到重要的调节作用。Rab27a的突变可导致Hermansky-Pudak综合症和Griscelli等综合症的发生,对Rab27a功能的理解可成为治疗这些疾病的钥匙。星型胶质细胞通过溶酶体胞吐释放ATP,对它的进一步研究将帮助人们更好地理解脑组织损伤后的细胞机理,同时为脑缺血的治疗提供一个可能靶点。分泌溶酶体一方面通过分泌蛋白酶促进肿瘤的生长、浸润、转移、迁移和血管再生,另一方面通过分泌mRNA、miRNA等细胞因子促进癌细胞的恶化,抑制分泌溶酶体的胞外释放,将可能有助于阻断恶性肿瘤发展的上述环节。1

本词条内容贡献者为:

吴俊文 - 博士 - 厦门大学