雌激素与女性失忆的隐秘关联

利维坦按：

迄今为止，用药物治疗【比如激素替代疗法（HRT）】女性绝经期的安全性和必要性都始终争议不断。自1991年到2002年，美国国立卫生研究院（NIH）的“女性健康计划”征集了16万名女性参加，其中2.6万人参加了激素研究。随机临床试验结果显示，尽管雌性激素和黄体酮的混合使用可减少绝经后女性罹患某些疾病的风险，但这种治疗增加了她们患乳腺癌和心脏疾病的风险。

当然，和政府医疗计划相比，现实中的很多女性似乎不愿意谈论自身正在经历的更年期，大多数时候她们觉得这是自然生理过程，并不需要外部药物（激素）来干预自然进程。而针对本文雌激素和女性失忆的研究，则将揭示另外一层公众甚少虑及的关联。

你在读这篇文章时，大脑中已经开始了一连串复杂的化学活动以形成记忆。至于这段记忆能保存多久，很可能取决于你的性别。有些科学家认为这种差异的根源可能在于雌激素。女性患阿尔茨海默症、痴呆症和失忆的几率远远高于男性。

事实上，美国的阿尔茨海默症患者中，几乎有2/3是女性。（www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-alzheimers/women-and-alzheimer-s）尽管世界各国的研究者还未探索出学习与记忆之间的基本机制，但雌激素能帮助男性或女性形成记忆已是不争的事实。从社会和文化的层面来看，谈及雌激素，人们可能会联想到怀孕、月经或伴随而来的女性易怒的情绪。人们大多不太会联想到记忆。但也许是时候开始思考雌激素和记忆之间的关系了。威斯康辛大学密尔沃基分校的心理学教授卡林·弗里克（Karyn Frick）致力于研究雌激素和记忆的关系。和许多科学家一样，她和学生也正试图揭示记忆生成的细胞基础与分子作用机制。弗里克的部分研究聚焦于雌激素是如何巩固记忆的，尤其是如何通过在海马区发挥相关作用以达此结果。海马区是大脑中的一个小型内褶区，对记忆形成起重要作用，但这点并不总是为人所知。实际上，人们对大脑和记忆曾一无所知。1953年，一位叫亨利·莫莱森（Henry Molaison）的年轻人为治疗癫痫躺在了手术台上，一位有经验的外科医生——威廉·必彻尔（William Beecher）移除了他大脑中的某些部分，包括一大块海马区。尽管莫莱森几乎再未发过癫痫，但很快患上了严重的健忘症并持续终生，简而言之，他无法生成新的记忆【莫莱森智力、感知力和表达能力都正常，但他无法学习新词汇和新事物。他是第一个记录完整的顺行性遗忘症（Anterograde amnesia）病例，并且一直自愿参与研究，直到他于2008年去世】。然而，围绕莫莱森及其记忆障碍所做的工作，为后来数十年间研究海马区是如何将短期记忆转化成长期记忆的研究做了铺垫。（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC497229/）但这和雌激素有何干系呢？雌激素【尤其是最有效的雌激素——雌二醇（estradiol）】，会与细胞上的雌激素受体结合，二者的关系就像钥匙插进锁里一样契合。这些受体大量存在于帮助生成记忆的脑部区域，特别是海马区中。而脑细胞有着树状突起（树突），承担和其他脑细胞交流的功能。这些树突之上分布着短小的树突棘（树突分枝上的棘状突起，是神经元间形成突触的主要部位，译者注）。这些树突棘就是细胞间发生信息传递的实际场所。重要的是，这些树突棘在学习记忆过程中会发生变化——扩张、萎缩、形态改变。研究显示雌二醇甚至还能增加海马区树突棘的数量。多亏了弗里克这样的研究者，我们才开始理解这一过程背后的基本分子机制，以及随女性衰老而减退的记忆力之间的关联。

（www.jneurosci.org/content/36/5/1483）

（www.jneurosci.org/content/24/26/5913）

弗里克研究啮齿类动物已近30年。令人难以置信的是，目前我们对记忆的了解大多来源于对这些低等哺乳动物的研究。在职业生涯早期，她曾对雄、雌性实验鼠做了记忆功能方面的总结，因为当时对于雌鼠的记忆数据少得可怜。她设计了很多任务让三种不同鼠龄的雄、雌鼠完成，包括迫使它们用到海马区以形成记忆的水迷宫任务。她发现，

所有低龄鼠表现得都很好，而所有的老龄鼠则表现糟糕。但在中等鼠龄的组群中，她观察到了惊人的效果。在水迷宫中，中龄雄鼠表现得更像低龄鼠，而中龄雌鼠则表现得如同老龄鼠。弗里克和同事将这归于“发情期停止”，虽不完全等同于人类的绝经，但在很多方面都很相似。发情期停止指鼠类的发情期（有点儿类似女性的月经周期）开始变得无规律，最终在中龄雌鼠身上消失。（www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306452299004182）她说：“这些（中龄）雌鼠会提前出现记忆衰减。雄鼠最终也会如此，但比雌鼠出现得稍迟。这似乎和（发情）周期结束有关。过去10多年，我们着重于探究出雌二醇在分子层面究竟是如何促进记忆的。”为达此目的，弗里克用了两种测试，分别是“物体种类识别”和“物体位置分辨”。鼠类基本上是喜爱新物品的，它们能识别出所处环境中出现的新物品，以及熟悉的物品是否被移动。弗里克及学生发现，当小鼠第一次遇到这些物品后，他们通过脑室内注射的方式将雌二醇注入小鼠的海马区，之后小鼠便能更好地记忆特定物品及其位置。该实验使得他们将此作为研究工具，以找出记忆巩固中的分子作用机制。最近，他们已开始观察海马区之外的另一大脑部位——前额皮质（prefrontal cortex）。这是大脑的最前端部分，在计划、复杂思考和性格等方面发挥重要作用。和海马区情况相似，该部位也存在大量的雌激素受体。重要的是，弗里克及学生已证明，将雌二醇注入海马区会影响前额皮质的树突棘。（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6477593/）弗里克说：“很明显，这两个部位以某种有意义的方式进行交流，但我们不知道它们是否同时活跃以便（海马区）增强记忆。对于雌二醇注入海马区，我们的所有解释是——前者可能对海马区发挥了作用，或是对整个海马区-前额叶回路产生了影响。”近年来，回路——即两个或多个大脑区域之间的连接引起了神经科学家的重大兴趣，特别是记忆领域的研究者。（www.nature.com/articles/nrn.2017.74）理解雌二醇的灌注如何在回路层面上帮助记忆，是推动科学发展的基础研究的重要下一步。连弗里克也说：“让我兴奋的是要弄清楚回路中到底发生了什么。”但近日看来，她还有另一个兴奋的理由。威斯康辛州的一组研究人员，包括弗里克、威廉·唐纳森（William Donaldson，马凯特大学的合成化学家）和丹尼尔·塞姆（Daniel Sem，康考迪亚大学的药理学家），正共同研制一种药物，它可结合在一种特殊的雌激素受体上并治疗更年期记忆障碍。通过此种药物设计，研究人员可避免雌激素替代疗法的负作用，如增加心血管疾病和乳腺癌的风险。去年夏天，该团队甚至成立了一家名为Estrigenix Therapeutics的公司来促进该药物的研发。（pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.7b01601）与此同时，他们进行了一项为期四周的深度调查。他们去跟各类人交谈，对象大多是更年期妇女、医生和制药行业者。在这个过程中，他们发现大多数病人和医生并非切实关心记忆功能障碍或罹患阿尔茨海默病的较高潜在风险。弗里克说：“许多人甚至没有意识到自己患阿尔茨海默病的风险在增加。他们最担忧的仅仅只是潮热、抑郁和焦虑。”那么，我们如何才能让人们，尤其是女性，更清楚地意识到更年期可能会导致失忆呢？弗里克：“人们通常不喜欢谈论更年期。这是女性不愿意承认正在经历的事情之一。”如果女性更愿意谈论更年期及症状，这可能有助于社会更加接受女性的这段经历，让我们可以开诚布公地讨论这些话题。“除了年龄，女性的性别是患阿尔茨海默病的最大风险因素，而大多数女性对此毫无意识。”基础科学仍在发展，虽然并非每一步都是巨大进展。首先，我们需要改变议题方向，让女性意识到自己的性别所带来的风险。

文/Brooke N.Dulka

校对/药师

原文/blogs.scientificamerican.com/observations/estrogens-and-memory-loss-in-women/

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