[科普中国]-恩曲他滨替诺福韦片

恩曲他滨替诺福韦片，恩曲他滨替诺福韦适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁（含）以上儿童的HIV-1感染。当开始使用本品治疗HIV-1感染时，应考虑下列因素：·建议本品不要作为三联核苷治疗方案的一个组分使用；·本品不应与恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定或含有三者的固定剂量复方合并使用；·接受过治疗的患者，本品的使用应按照实验室检查结果和患者治疗史进行。1.警示语

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性
单独使用核苷类似物（包括恩曲他滨替诺福韦的成份之一富马酸替诺福韦二吡呋酯）治疗或联用其他抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有己知危险因素的患者中也曾经 有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应暂停恩曲他滨替诺福韦治疗。
HIV-1和乙肝病毒合并感染的患者
建议所有HIV-1感染者在开始抗逆转录病毒治疗前检测乙肝病毒（HBV)。恩曲他滨替诺福韦未被批准用于治疗慢性HBV感染。在HBV和HIV-1合并感染患者中恩曲他滨替诺福韦的安全性和疗效尚未得到证实。HBV和HIV-1合并感染的患者在中断恩曲他滨替诺福韦治疗之后，曾出现严重的 乙型肝炎急性恶化的报告。部分接受恩曲他滨治疗的感染HBV的患者乙型肝炎恶化伴随肝代偿失调和肝衰竭。对合并感染HIV-1和HBV但后来中断恩曲他滨替诺福韦治疗的患者必须严密监测肝功能， 包括临床及实验室随访，在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，患者可能需要重新开始抗乙肝病毒治疗。
新出现的或更严重的肾功能损害
恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾脏消除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能 损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征（肾小管损伤伴严重的低磷血症）的病例（参见 【不良反应】：上市后经验）。
建议在开始治疗前以及使用恩曲他滨替诺福韦治疗期间临床上适当时计算出所有患者的肌酐清除率。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏事件的患者， 应定期监测计算出肌酐清除率和血清磷。
建议对所有肌酐清除率在30至49 mL/分钟的患者调整恩曲他滨替诺福韦的给药间期，并密切 监测肾功能（参见【用法用量】）。在按照剂量指导接受恩曲他滨替诺福韦治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对恩曲他滨替诺福韦治疗的潜在效用和肾毒性的潜在风险进行评估。肌酐清除率小于30 mL/分钟或需血液透析的患者不应服用恩曲他滨替诺福韦。
如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂，应当避免使用恩曲他滨替诺福韦治疗。
与其他药物联用
恩曲他滨替诺福韦为恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复方制剂。恩曲他滨替诺福韦不应与恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯或固定剂量复方药（依法韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，rilpivirine/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯）联用。由于恩曲他滨和拉米 夫定之间具有相似性，因此恩曲他滨替诺福韦不应与其他含有拉米夫定的药物包括拉米夫定，或固定剂量复方药（拉米夫定/齐多夫定、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定和硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定） 联用。
恩曲他滨替诺福韦不应与阿德福韦酯联用。

成份本品为复方制剂。每片含200 mg恩曲他滨和300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯。

性状本品为淡蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症恩曲他滨替诺福韦适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁（含）以上儿童的HIV-1感染。
当开始使用本品治疗HIV-1感染时，应考虑下列因素：
·建议本品不要作为三联核苷治疗方案的一个组分使用；
·本品不应与恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定或含有三者的固定剂量复方合并使用；
·接受过治疗的患者，本品的使用应按照实验室检查结果和患者治疗史进行。

规格恩曲他滨替诺福韦为片剂。每片含200 mg恩曲他滨和300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯（相 当于245 mg替诺福韦二吡呋酯）。

用法用量成人和12岁（含）以上、体重大于或等于35 kg的儿童患者，本品的推荐剂量为每日口服一次，每次一片，随食物或单独服用均可。
肾功能损害者使用剂量的调整
在中至重度肾功能损害的患者中给予恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增 加（参见“恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯药品说明书”）。对基线肌酐清除率在30至49mL/ 分钟的患者,应按照表1推荐调整恩曲他滨替诺福韦的给药间期。在此推荐的给药间期是根据非HIV 感染患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。在中至重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能（参见【警告】）。
对轻度肾功能损害的患者，没有必要调整剂量（肌酐清除率50〜80 mL/分钟）。对于肾损伤儿童患者，没有提供建议剂量的可用数据。
表1 对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整
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a.使用理想（瘦）体重计算。

对轻度肾损害患者应对计算的肌酐清除率和血清磷浓度进行定期监测（参见【警告】）。

不良反应临床试验经验
成人受试者的临床试验经验
研究934是一项依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的阳性对照临床试验，研宄中 最常见的不良反应（发生率大于或等于10%，任何严重程度）为腹泻、恶心、疲劳、头痛、头晕、 抑郁、失眠、异常梦魇和皮疹。本研宄中在任一治疗组大于或等于5%受试者中发生的治疗中出现的 不良反应（2至4级）的发生率见表2。
皮肤变色，表现为手掌和/或脚掌色素沉着过度，通常为轻度和无症状的。该机制和临床显著 性尚不清楚。
研究934 -治疗中出现的不良反应：在研究934中，511位未经抗逆转录病毒治疗的受试者接 受恩曲他滨(FTC) +富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF)与依法韦仑（EFV)联合治疗（N = 257) 或齐多夫定（AZT) /拉米夫定（3TC)与依法韦仑联合治疗（N = 254) 144周。受试者的平均年龄 为40岁（20-73岁），受试者大部分为男性（88%)。整体而言，65%为白人、17%为黑人和13%为 西班牙人。该研究中所观察到的不良反应总体上与其他对接受过或未接受过治疗的受试者进行的研 宂中，使用恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯后所观察到的结果一致（表2)。
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a.不良反应发生率基于所有治疗中出现的不良事件，无论其是否与研宄药物相关。
b.该试验的第96到144周，接受恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯合并依法韦仑的受试者改为接受恩曲他滨替诺福韦合并依法韦仑。
c.皮疹事件包括皮疫、剥落性皮疹、全身性皮疹、斑疹、斑丘疹、痒疹和水泡疹。
实验室异常：此项试验中观察到的实验室异常与其他用恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯开展的试验中观察到的结果基本一致（表3）。
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a.该试验的第96到144周，接受恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯合并依法韦仑的受试者改为接受恩曲他滨替诺福韦合并依法韦仑。

除上述研宄934中的不良事件外，接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病 毒药物联合治疗的临床试验中，发生率25%的其他不良反应包括焦虑、关节痛、咳嗽增多、消化不 良、发热、肌痛、疼痛、腹痛、背痛、感觉异常、外周神经病变（包括外周神经炎和神经病变）、 肺炎和鼻炎。
除上述研究934中的实验室异常外，接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联合治疗的临床试验中，出现3/4级的胆红素升高（>2.5xULN)、胰淀粉酶升高（>2.0 x ULN)、血糖升高或降低( 40或〉250 mg/dL)、血清脂肪酶升高（>2.0 x ULN)的实验室异常的百分比最高达到3%。
12岁(含)以上儿童受试者中进行的临床试验
恩曲他滨:在较大的两项开放标签、无对照的儿童临床试验（N=116)中，除了在成人中所报 告的不良反应外，在接受恩曲他滨治疗的儿童（3月龄至小于18岁）受试者中，分别观察到7%和 32%的受试者出现贫血和色素沉着过度。要获取额外信息，请参阅恩曲他滨说明书信息。
富马酸替诺福韦二吡呋酯:在一项对12以上、18岁以下的受试者进行的儿童临床试验中，在 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的儿童受试者中所观察到的不良反应和成人临床试验结果相似 (参见【警告】和【注意事项】）。
上市后经验：
在富马酸替诺福韦二吡呋酯获批后的使用过程中发现了下列不良反应。在恩曲他滨获批后的使用过程中没有发现额外的不良反应。由于上市后反应是自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。
免疫系统疾病
过敏反应，包括血管性水肿；
代谢和营养疾病；
乳酸性酸中毒、低钾血症、低磷血症；
呼吸、胸部和纵隔疾病呼吸困难；
胃肠道疾病
胰腺炎、淀粉酶增加和腹痛；
肝胆疾病
脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常见的AST、ALT、GGT);
皮肤和皮下组织疾病皮疹；
肌肉骨骼和结缔组织疾病
横纹肌溶解症、骨软化症（表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病；
肾和泌尿疾病
急性肾衰、肾衰、急性肾小管坏死、Fanconi综合征、近端肾小管病变、间质性肾炎（包括急性病例）、肾性尿崩症、肾功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿；
全身性疾病和给药部位疾病衰弱；
以下不良反应（已在上述身体系统标题下列出），可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解症、 骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

禁忌禁用于已知对替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨或任何一种辅料有过敏反应的患者。

注意事项药物相互作用
去羟肌苷
恩曲他滨替诺福韦与去羟肌苷联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌苷有关的不良反应。在出现与去羟肌苷相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌苷。
与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时，去羟肌苷缓释片或肠溶制剂的最大血清浓度（Cmax_)和 血浆浓度时间曲线下面积（AUC)显著升高（参见【药代动力学】）。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌苷浓度有可能导致与去羟肌苷有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌苷每天400 mg的患者中，观察到CD4+细胞计数下降。
在体重>60 kg的患者中，与恩曲他滨替诺福韦联用时，去羟肌苷的剂量应当减至250 mgo在 体重