[科普中国]-pd-1抑制剂

程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗（nivolumab）和潘利珠单抗（pembrolizumab）属于PD-1抑制剂，主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗，对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗（atezolizumab）、度伐单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）已被批准用于治疗尿道上皮癌，还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。

1 、抗肿瘤机制PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。1

PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与 T细胞上的PD-1结合，抑制 T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强 T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。2

2、已上市的PD-1/PD-L1抑制剂2.1尼伏单抗尼伏单抗（nivolumab）是一种结合于程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体，通过阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2间相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。2014年被美国FDA批准用于黑色素瘤患者，2015年被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），是首个肺癌免疫疗法药物。剂量和用法：3mg*kg，静脉输注60min，每2周1次，直至疾病进展或不可接受毒性。警告和注意事项： ①免疫介导肺炎。②免疫介导结肠炎。③免疫介导肝炎，监测肝功能变化。④免疫介导肾炎和肾功能不全，监测肾功能变化。⑤免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，监测甲状腺功能变化。⑥胚胎-胎儿毒性。不良反应：最常见皮疹。特殊人群用药：妊娠期：妊娠期妇女给予nivolumab可致胎儿危害，应禁用，如确需使用，应权衡利弊；哺乳期：哺乳期妇女应权衡利弊，停止哺乳；有生殖潜能女性和男性：建议有生殖潜能女性，用nivolumab治疗期间和末次剂量后至少5个月使用有效避孕；儿童和老年人：nivolumab的安全性和有效性尚未做充分研究；肝肾受损患者：尚无剂量调整建议。3

2.2潘利珠单抗潘利珠单抗（pembrolizumab）是人源化单克隆抗体，阻断PD-1和其配体间相互作用，是一个IgG4κ免疫球蛋白。适用于不可切除或转移性黑素瘤的治疗。剂量和用法：每3周给予2 mg/kg， 30 min 静注。警告和注意事项：①免疫介导不良反应，根据反应的严重程度给予皮质激素。②免疫介导结肠炎。③免疫介导肝炎，监视肝功能变化。④免疫介导垂体炎。⑤免疫介导肾炎，监视肾功能变化。⑥免疫介导甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，监视甲状腺功能变化。⑦胚胎-胎儿毒性。

2.3 阿替珠单抗美国FD A于2016年5月18日批准基因泰克 (Genentech )公司的Atezolizumab(商品名：Tecentriq)注射液上市，用于治疗 接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾 病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。本药的有效性和安全性经1项多中心、非盲、2队列试验证明。队列2受试者为接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。主要疗效结果测定客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。试验结果显示，队列2中，所有受试者ORR为14.8%，尚未达中位缓解持续时间。本药最常见的不良反应为疲劳、食欲减退、恶心、尿路感染、发热、便秘。

2.4度伐单抗度伐单抗（durvalumab）是由阿斯利康公司研发的PD-L1抑制剂，适应证与阿替珠单抗相同，都是转移性尿路上皮癌。Antonia等研究了度伐单抗与 CTLA-4抗体tremeli⁃mumab联合用药对NSCLC患者的最优剂量。这项多中心、 非随机、 开放的Ⅰb期临床试验招募了102名确诊为晚期鳞状或非鳞状 NSCLC 的患者。度伐单抗剂量分别为3、10、15和20 mg/kg，给药1次/4周；或 10 mg/kg，给药 1次/2周。曲利木单抗剂量分别为1、3和10 mg/kg，给药 6次/4周，之后 12周给药 3次。综合考虑客观缓解率和ADR发生率，该研究确定联合用药最优剂量为度伐单抗20 mg/kg，给药1次/4周，曲利木单抗 1 mg/kg。这样患者耐受性良好， 并且PD-L1表达水平不同的患者均能获得较好疗效。该研究还确定了度伐单抗对 NSCLC患者的最佳剂量，后续 3 期临床试验正在进行中。Kelly 等开展了Ⅰb和Ⅱ期临床试验，考察上述两药单药治疗或联合用药对复发性或转移性胃癌、胃食管交界腺癌的疗效。结果发现，联合用药比单药治疗的抗肿瘤疗效更好， 可获得更长的无进展生存期和更高的缓解率。此外，临床试验还发现度伐单抗对间皮瘤、晚期实体瘤、 鳞状头颈瘤有良好疗效。

2.5阿维单抗阿维单抗（avelumab）是由默克雪兰诺和辉瑞公司共同研发的PD-L1抑制剂， 2015年ASCO公布了多项该药的Ⅰ期临床试验结果。美国 FDA已授予其孤儿药和突破性药物资格，以及治疗梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）的优先审批资格。目前，阿维单抗对NSCLC、胃癌、胃食管交界腺癌、乳腺癌、黑素瘤等肿瘤的临床试验正在加紧开展中。4

3、几个值得关注的问题第一、拓展一线用药的可能性。如默克欲申请Keytruda作为黑色瘤的一线药物，其在Keynote-6实验中战胜了现在标准疗法Yervoy。百时美也在寻求Opdivo．Yervoy组准成为黑色素瘤一线药物的机会。

第二、发展合适的临床生物标记物，以进一步细化PD-1抑制剂的应答人群。如Keytruda批准的肺癌适应证针对的是PD-Ll阳性的患者，而施贵宝的opdivo并没有这个限制。另外，在一项41位晚期癌症患者参与的2期临床实验(NCTOl876511)中，存在基因错配修复缺陷的肿瘤患者有40%-70%出现肿瘤缩小，而错配修复功能完好的患者对Keytruda的应答率为零。

第三，PD-1抑制剂和其他疗法合以进一步提高应答率，这可能是未来制药工业的一大研究方向。目前，PD-1抑制剂作为单药使用对实瘤的整体应答率较低(15%-20%)，除黑色素瘤为50%。近来，施贵宝以17．4亿美元买断了Five Prime集落刺激因子1受体(CSFlR)抗体药物的全球权利，处于I期临床的FPA008有望与opdivo联合。默沙东与美国制药公司Incyte达成合作，推进一项3期临床以评估Incyte的选择性IDOl抑制剂Epacadostat与eytruda联合作为一线疗法治疗晚期或转移性黑色素瘤的效果。虽然复方组合前景广阔，但目前的抗肿瘤药治疗窗El普遍较窄，联合用药的效果仍难以预测。目前已上市的divo/Yervoy联合用药虽然在晚期黑色素瘤表现出疗效优势，但其明显的毒副作用也限制了其应用。近来：阿斯列康的T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-LI抗体Durvalumab组合研究也因临床研究中发现肺间伤而暂停了试验1。

第四，PD-1抑制剂目前还没在中国上市，未来其高昂的价格也可能成为制约，其每月治疗费用高达1．25万美。但值得令人期待的是，我国的创新型制药企业也正在奋起直追，如江苏恒瑞以7．7亿美元将其PD-1抗体SHR-1210海外权益出售给了Incyte公司一起联合开发。我们期待这类抗肿瘤药早日进人中国市场，及早去治疗甚至治愈肿瘤患者。