[科普中国]-环氧化酶抑制剂

定义

环氧化酶抑制剂是对环氧化酶具有抑制作用的化合物。环氧化酶存在两种同工酶，其中COX-1是一种合成酶，在很多组织中表达，包括胃粘膜、血小板和肾脏。COX-2是一种诱导酶，常与炎症以及组织愈合有关。大量研究资料表明，大多数肿瘤中存在COX-2的过度表达，而COX-1在肿瘤组织和正常组织中无明显差异。环氧化酶在肿瘤发生发展过程中的作用主要集中在COX-2的研究上。

一般根据IC50COX-2/IC50COX-1之比，将COX抑制剂分为COX-1特异性抑制剂，COX非特异性抑制剂，COX-2倾向性抑制剂和COX-2特异性抑制剂四大类。传统的NSAIDs大多数为非特异性的COX抑制剂，COX-2倾向性抑制剂包括尼美舒利(nimesulide)、美罗昔康(meloxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)等，COX-2特异性抑制剂主要包括寒来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(porecoxib)、瓦德昔布(valdecoxib)、依妥昔布(etoricoxib)等。以下对COX-2特异性抑制剂作一简要介绍1。

常见抑制剂塞来考昔商品名为西乐葆，是第一个在1999年1月被FDA批准用于治疗FAP、骨关节炎、类风湿关节炎和硬化性脊柱炎的COX-2特异性抑制剂。体外试验证实，Celecoxib对COX-2活性抑制作用较COX一1高400倍。口服吸收快，给药后3小时达血浆峰值，t1/2为10～12小时；与蛋白结合率97%，分布广，稳态分布容积约为400 L。它主要通过肝脏P450系统代谢清除，血浆清除率为500 ml/min，3%以下以原形从尿和粪中清除，代谢物57%经粪便排泄，27%经尿液排除。推荐剂量：成人镇痛100 mg，2次/d；成人骨关节炎，100 mg，2次/d，最大剂量400 rag；成人类风湿关节炎，200 400 mg，2次/d，最大剂量800 mg；FAP，400 mg，2次/d。2

Rofecoxib商品名万络，1999年5月被FDA批准的COX一2特异性抑制剂。对COX一2活性抑制作用较COX一1高800倍，具有更高的镇痛、消炎作用和极佳的胃肠道安全性。口服吸收，给药后2～3小时达血浆峰值，t1/2为17小时，与蛋白结合率87%，服用12．5 rag和25 nag本品，其表观分布容积分别为91 L和86 L，血浆清除率分别为141 ml·min-1和120 ml·min-1，它主要通过肝脏代谢清除，细胞色素P450基本不参与本品的代谢，大多以还原形和结合形代谢产物由尿中排出。小于1%的药物以原形从尿清除。推荐剂量：本品可空腹或饭后服用，镇痛100 mg，2次/d；骨关节炎，12．5 mg，1次/d，最大剂量25 mg/d；急性疼痛和原发性痛经初始剂量50 mg，1次/d。2

帕瑞昔布(porecoxib)商品名为普瑞昔布，2001年10月被美国FDA批准，可用于控制外科手术或外伤引起的急性疼痛，减少对吗啡的需求。一项研究表明，其对全膝关节置换手术及妇科术后止痛效果优于吗啡。对COX一2活性抑制作用较COX一1高5 000倍，该药肌肉注射或静脉注射均可，达峰时间0．5～1．5小时。t1/2为8～11小时。2

不良反应和安全性消化系统不良反应尽管发生率较传统NSAIDs显著减少，仍有一定比例的消化系统不良反应，包括腹痛、恶心、呕吐、烧心以及消化性溃疡、出血、穿孔等。在一项研究中，口服塞来昔布(50～800 mg/d)，安慰剂组、对照组服用奈普生(1 000mg/d)、布洛芬(1 600 mg/d)、双氯芬酸(100～150 mg/d)，经内镜检出的胃、十二指肠溃疡的比例依次为1．88%，1．98%和5．85%。另一项关于罗非昔布的研究中，风湿性关节炎患者随机接受罗非昔布(50 mg/d)或对照组奈普生(500 mg，2次/d)，平均治疗9个月。有临床意义的上消化道不良事件，包括穿孔、梗阻、症状性溃疡和上消化道溃疡的发生率为一年2．09次/100患者，而对照组为4．49次/100患者，相对危险性下降54%(P