[科普中国]-耐药菌株

定义

耐药菌株是指在长期的抗生素选择之后出现的对相应抗生素产生耐受能力的菌株。细菌的耐药性，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。耐药菌株的出现增加了感染性疾病治愈的难度，并迫使人类寻找新的对抗微生物感染的方法。

近年来由于临床治疗手段快速发展，抗生素药物广泛及不合理的使用，带来的负面效应是医院感染率上升和耐药菌株的增加，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。细菌耐药性的不断增强，导致临床治疗的失败，感染的复发，增加死亡的危险性等。

目前我国严重地存在着抗菌药物使用不合理的现象，不仅造成抗生素的极大浪费和耐药菌株的不断蔓延，同时延长治疗时间也给患者带来了严重的经济负担。临床合理使用抗生素，可以降低治疗成本,缩短病程，提高治愈率，减少耐药菌株在本地区扩散具有重要意义。1

临床常见耐药菌株革兰氏阳性菌1、耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）

我国各地报道耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染发生率在20%～80%之间。MRSA致病力强、治疗效果差，是院内常见的感染。重症监护病房患者、接受侵入检查患者、烧伤患者都是MRSA易感染人群，并大部分为多重耐药(对3种以上不同类抗生素耐药者)。各种β -内酰胺类抗生素都能抑制细菌细胞壁黏肽(肽聚糖)合成酶的活性，从而阻碍细胞壁的合成，使细菌细胞壁缺损菌体膨胀裂解。青霉素结合蛋白(Penicillinbindingprotin, PBPS)是一类转肽酶，细菌细胞壁合成需要黏肽(又称肽聚糖、糖肽、胞壁质)，PBPS既黏肽，是位于细菌胞浆膜上的特殊蛋白，能与同位素标记青霉素G进行共价结合，因此这些靶位点称之为PBPS。MRSA细胞表面存在4种PBPS，原PBP2 与PBP3 之间产生一种新的PBP，其分子量为7800，命名为PBP2a(只存在MRSA表面)，PBP2a与β -内酰胺类抗生素亲和力极低。而不被结合的PBP2a继续完成细菌细胞壁合成，使细菌得以生存而耐药 。2MRSA败血症治疗首选用药为利奈唑酮。

2、青霉素耐药的肺炎球菌（PRSP）

肺炎链球菌是社区获得性脑膜炎、中耳炎、菌血症的常见病原菌，多年来青霉素一直是治疗肺炎链球菌感染的首选药物，但自从20世纪70年代出现耐青霉素的肺炎链球菌报道以来，其分离率已在世界范围明显上升，特别是在某些欧洲国家、美国一些地区、东南亚某些国家和地区，PRSP分离率已高达40%～50%。PRSP分离率上升与β-内酰胺类抗生素如头孢菌素与非β-内酰胺类抗生素如大环内酯类等抗生素大量使用及某些治疗方案不合理有很大关系，例如头孢曲松对PRSP有很强抗菌作用，但如单剂治疗，使治疗后的血药浓度虽高于抗敏感肺炎链球菌但低于抗耐药肺炎链球菌的浓度，这样治疗呼吸道感染结果PRSP分离率明显高于对照组阿莫西林/克拉维酸10d治疗后的PRSP分离率。治疗PRSP感染，制定合理治疗方案十分重要。

3、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）

由于畜牧业大量使用糖肽类药物，使多种动物产生VRE。而临床上广泛使用糖肽类药万古霉素治疗革兰氏阳性菌株感染，更加使VRE引起感染的比例迅速上升。近年来对万古霉素或其他糖肽类药物中度耐药的金黄色葡萄球菌（vancomycin or other glycopeptide intermediately resistant Stap hylococcus aureus,VISA/GISA）及万古霉素依赖性肠球菌（vancomycin-dependent enterococci,VDE）引起的感染呈增多趋势，临床治疗更加困难，虽可通过体外试验测定最小抑制浓度（MIC），从而遴选出有效的药物，但加强耐药菌株的监测，严格实施感染控制和合理应用药物尤为重要。

革兰氏阴性菌1、铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌是医院里获得性感染常见致病菌株，由于该菌株产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性感染。其耐药率高，耐药机制复杂。

2、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌

有些病原菌可对多种抗菌药物耐药或高度耐药，如鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌（stenotrophomonas maltopailia）。嗜麦芽窄食单胞菌是一个在环境中广泛存在的非发酵革兰氏阴性菌，亦可寄居于人的呼吸道和肠道中，为条件致病菌，容易在患有严重基础性疾病的住院患者中发生感染，病死率较高，对碳青霉烯类抗生素天然耐药。近年来嗜麦芽窄食单胞菌分离率逐渐增高，成为医院感染的重要致病菌，可引起呼吸道、消化道感染，心内膜炎及败血症等。高龄、严重的基础疾病、应用广谱抗生素、免疫抑制剂和机械通气等是感染的易感因素，其病死率高。

3、产超广谱β内酰胺酶（extended-spectrumbetalactamases,ESBLs）的肺炎克雷伯杆菌

一类能水解广谱青霉素、三代头孢菌素及单环抗生素的β -内酰胺酶的菌株，使β -内酰胺环的酰胺键断裂失去抗菌活性, 但对头霉素、碳青霉烯类抗生素及酶抑制剂敏感。2

4、大肠杆菌

5、耐氟康唑的念珠菌

对耐药菌有效的新型抗菌药物头孢克定头孢克定（cefclidin）是第4代头孢菌素，本品抗菌谱较广，对绝大多数革兰氏阴性菌，尤其是肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用，对部分革兰阳性菌及厌氧菌具有良好的抗菌作用。最突出的特点是具有高度抗铜绿假单胞菌活性对染色体介导的头孢菌素酶稳定，而且亲水性好，对细菌细胞膜穿透性佳，为目前抗铜绿假单胞菌活性最强的抗菌药之一，该品对耐其它头孢菌素的醋酸钙不动杆菌有效，对产生β2内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌及脑膜炎球菌也有很好的抗菌作用。对MRSA、MRSE、肠球菌无效。

头孢吡肟头孢吡肟（cefepime）是第4代头孢菌素，具有高度的水溶性，能快速穿透革兰阴性菌外膜带负电的微孔通道对许多广谱β2内酰胺酶稳定，其作用部位为许多主要的青霉素结合蛋白（PBPs），从而影响细菌细胞壁的合成和代谢。其杀菌力强，抗菌谱广，对绿脓杆菌和其它非发酵性杆菌的抗菌作用优于头孢他定，对链球菌具有高度的抗菌活性，但对嗜麦芽窄食单胞菌、肠球菌和耐甲氧西林的金葡萄菌的抗菌活性较差。

比阿培南比阿培南（biapenem）是新型碳青霉烯类抗生素，对人体脱氢肽酶-1稳定，其侧链上的四铵阳离子基团使其更易于透过细胞膜，从而加强了对铜绿假单胞菌的抗菌活性主要经尿路排泄，半衰期110～118h,蛋白结合率低，可被透析出。本药可用于耐药铜绿假单胞菌等引起的严重感染。

糖肽类药通过与细菌细胞壁的D2丙氨酰2D2丙氨酸结合，抑制肽聚糖的合成，因而抑制细胞壁的合成，适用于各种革兰阳性菌感染。除万古霉素外，目前在己获准上市的有：(1)替考拉宁（teicoplanin），本药对链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的作用优于万古霉素，耐万古霉素的肠球菌对本品仍敏感。但对凝固酶阴性葡萄球菌的疗效不及万古霉素，且细菌对其易产生耐药性，不能透过血脑屏障。(2)Oritavancin（L Y333328），为半合成糖肽类药物，是天然糖肽类药L Y264826的衍生物。其作用机制可能与万古霉素相似，可能还有减少RNA合成的作用，具有浓度依赖性杀菌的作用特点，对MRSA、PRSP、VRE均具有良好作用，是对VRE抗菌活性最强的药物之一。

雷冒拉宁雷冒拉宁（ramoplanin）为酯糖羧肽，通过作用与细胞壁合成的脂质形成阶段，而起杀菌作用，对革兰氏阳性菌有强大的杀灭作用。本药在肌注及静滴时耐受性差，不宜全身用药。可用于清除肠道VRE或局部用药。