[科普中国]-普罗布考

普罗布考为白色或类白色的结晶性粉末；有特臭。化学名为4,4'-[(1-甲基乙基)二硫]双[(2,6-二叔丁基)苯酚]；临床上作为降血脂药使用。

化合物简介基本信息中文名称：普罗布考1

中文别名：丙丁酚

英文名称：probucol1

英文别名：Lursell；Probucolum；Lorelco；Lurselle；4,4'-((1-methylethylidene)-bis(thio))-bis(2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol);1

CAS号：23288-49-51

分子式：C31H48O2S21

结构式：

分子量：516.842001

精确质量：516.310001

PSA：91.060001

LogP：9.908301

物化性质外观与性状：白色固体1

密度：1.07 g/cm31

熔点：117-118ºC1

沸点：546.7ºC at 760 mmHg1

闪点：264.9ºC1

折射率：1.5731

稳定性：常温常压下稳定1

储存条件：保存在密封、干燥低温处1

蒸汽压：1.46EmmHg at 25°C1

安全信息海关编码：290930901

WGK Germany：3

安全说明：S23; S24/251

生产方法47.5g(0.2mol)2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚溶于50ml甲醇，加热至50℃，加入催化量的浓盐酸(1ml)，然后加入5.8g(0.1mol)丙酮。反应温度升至60℃，并在60~65℃反应1.5h。冷却，用水和约10ml碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙醚萃取。浓缩萃取液，剩余物先后用乙醇和异丙醇重结晶，得普罗布考，熔点125～126℃。 制备中所用的2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚可以2,6-二叔丁基苯酚为原料，经和硫磺或氯化硫反应，得到多硫化物后，再经还原而得。 也可由2,6-二叔丁基苯酚经如下反应直接得到2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚。1

合成路线

药典标准来源（名称）、含量（效价）本品为4,4'-[（1-甲基亚乙基）二硫]双[2,6-二（1,1-二甲乙基）苯酚]，按干燥品计算，含C31H8O2S应为98.5%～102.0%。2

性状本品为白色或类白色的结晶性粉末；有特臭。2

本品在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇中溶解，在水中不溶。2

熔点本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为124～127℃。2

鉴别（1）取本品约5mg，置干燥试管中，加正己烷1ml，振摇使溶解，沿壁缓缓加甲醛硫酸试液0.5ml，两层接界处即显黄绿色，放置变为棕红色环。2

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。2

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1054图）一致。2

检查1有关物质2

取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用硅胶为填充剂，无水乙醇－正己烷（1：4000）为流动相；检测波长为242nm。理论板数按普罗布考峰计算不低于4000。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。2

2干燥失重

取本品，在80℃减压干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（2010年版药典二部附录ⅧL）。2

3炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。2

4重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。2

含量测定照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。2

1色谱条件与系统适用性试验

用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈－水（85：15）为流动相；检测波长为242nm。理论板数按普罗布考峰计算不低于2500。2

2测定法2

取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取普罗布考对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

药理毒理本品具有调血脂和抗脂质过氧化作用。3

调血脂作用：本品通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低；通过改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能、影响软磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇脂转移蛋白和载脂蛋白E的功能、使脂质化的胆固醇/总胆固醇比率恢复正常等作用加强血高密度脂蛋白胆固醇的逆转运；通过抑制细胞间粘附因子-1和P-选择素的表达抑制单核细胞粘附到内皮细胞。因此本品可防止动脉粥样硬化及其所引起的心脑血管疾病。3

抗脂质过氧化作用：本品有显著的抗脂质过氧化作用，可抑制致炎因子、致动脉粥样硬化因子的基因表达和自由基介导的炎症，改善内皮舒张功能，从而抑制泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成、消退或减少动脉粥样硬化斑块。因此本品可抗血管成形术后再狭窄，并有消黄瘤作用。研究未发现本品有致癌、致突变作用。3

药代动力学本品经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收达最大。一次口服本品后18小时达血药浓度峰值，T1/2为52～60小时。每天服本品，血药浓度逐渐增高，3～4个月达稳态水平。本品在体内产生代谢产物。口服剂量的84%从粪便排出，1%～2%从尿中排出，粪便中以原形为主，尿中以代谢产物为主。3

适应症用于治疗高胆固醇血症。3

规格0.125g/片。

用法用量成人常用量 每次0.5g，每日2次，早、晚餐时服用。3

不良反应1．本品最常见的不良反应为胃肠道不适，腹泻的发生率大约为10%，还有胀气、腹痛、恶心和呕吐。3

2．其他少见的反应有：头痛、头晕、感觉异常、失眠、耳鸣、皮疹、皮肤瘙痒等。3

3．有报道发生过血管神经性水肿的过敏反应。3

4．罕见的严重的不良反应有：心电图Q-T间期延长、室性心动过速、血小板减少等。

禁忌1．对普罗布考过敏者禁用。3

2．用于本品可引起心电图Q-T间期延长和严重室性心律失常，故在下列情况禁用

(1)近期心肌损害，如新近心肌梗死者；

(2)严重室性心律失常，如心动过缓者；

(3)有心源性晕厥或有不明原因晕厥者；

(4)有Q-T间期延长者；

(5)正在反应延长Q-T间期的药物；

(6)血钾或血镁过低者。

注意事项1．服用本品对诊断有干扰：可使血氨基转移酶、胆红素、肌酸磷酸激酶、尿酸、尿素氮短暂升高。3

2．服用本品期间应定期检查心电图Q-T间期。3

3．服用三环类抗抑郁药、Ⅰ类及Ⅲ类抗心律失常药和吩噻嗪类药物的患者服用本品发生心律失常的危险性大。3

孕妇及哺乳期妇女用药本品在妊娠期的安全性未知，是否排泌进入乳汁尚不清楚，故不推荐用于孕妇及哺乳期妇女。3

儿童用药本品在儿童的安全性未知，故不宜应用。3

老年用药肾功能减退时本品剂量应减少。本品用于65岁以上老年人，其降胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果较年轻患者更为显著。3

药物相互作用1．本品与可导致心律失常的药物，如三环类抗抑郁药、Ⅰ类及Ⅲ类抗心律失常药和吩噻嗪类药物合用时，应注意不良反应发生的危险性增加。3

2．本品能加强香豆素类药物的抗凝血作用。3

3．本品能加强降糖药的作用。3

4．本品与环孢素合用时，与单独服用环孢素相比，可明显降低后者的血药浓度。3