[科普中国]-5α-还原酶抑制剂-

5α-还原酶抑制剂是一类通过抑制5α-还原酶的活性，减少DHT生成，是治疗雄激素依赖性疾病的有效手段，也是BHP非手术治疗的主要途径。目前已开发的5α-还原酶抑制剂包括甾体和非甾体两类。

概述5α-还原酶( 5α-reductase)是依赖还原型辅酶Ⅱ( N ADPH)的膜蛋白酶，其功能为催化睾酮(T)转化为二氢睾酮( DHT) ，当DHT在前列腺和皮肤内积累到高水平后会引起许多病理变化，如良性前列腺增生症（BHP）、痤疮、男性秃发、女性多毛等。已知人的5α-还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同功酶，Ⅰ型酶主要分布于皮肤，Ⅱ 型酶主要分布于前列腺体。1

5α-还原酶抑制剂分类1. 1甾体类5α-还原酶抑制剂该类药物以甾体类以氮杂结构为主，代表药物为非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。

1.1.1 非那雄胺

非那雄胺为4-氮杂甾体，可以竞争性抑制II型5α还原酶，对l 型酶作用微弱。可以使血清二氢睾酮的浓度降低65%-70%，使前列腺中二氢睾酮浓度降低85%-90%。然而，前列腺内睾酮水平却相应升高。由于不影响血清中睾酮水平，诸如性欲降低、生育力降低、性功能降低等不良反应则较少见。经非那雄胺治疗后，前列腺上皮细胞的凋亡和萎缩会使前列腺缩小，但对基质细胞影响不大。即使在非那雄胺治疗期间，前列腺仍然受到血清中和前列腺内由l型5α-还原酶转化的二氢睾酮的刺激,而且前列腺内睾酮仍然处于生理水平。度他雄胺和依立雄胺等新药，可以拮抗这些由残余酶生成的二氢睾酮的刺激作用。

非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性经过了长期的临床验证。一项名为“Porcsar 长期有效性和安全性研究”的随机双盲对照临床研究，观察了3040例患者接受非那雄胺(一日5mg) 或安慰剂治疗48个月的结果。治疗组患者前列腺体积缩小18%，而安慰剂组则增加14%，治疗1 年之后，前列腺体积不再显著下降..从第8个月起可观察到患者症状出现具有统计学意义的显著改善，并一直持续到研究结束.结果提示，非那雄胺可逆转疾病进程，且疗效可以持续数年。该研究显示，非那雄胺治疗可以显著降低急性尿潞留的发生,表明良性前列腺增生者接受非那雄胺治疗确实可以显著降低急性尿储留的发生。

非那雄胺耐受性良好，临床研究中发现的不良反应比较典型，主要有性欲下、勃起功能障碍、射精量减少，其他不良反应还包括射精障碍、皮疹、乳房增大或压痛等。

1.1.2. 度他雄胺

度他雄胺属于6-氮杂甾体，系由甾体结构改造得到的一类新化合物。该类化合物具有抑制I型酶和II型酶的双重作用。其抑制I型5α-还原酶的作用是非那雄胺的60倍，，对II 型酶的作用也很强。一项II期临床随机研究，共纳入399 例男性患者，比较了不同剂量（0.01、0.05、0.5、2.5、5mg）度他雄胺与5mg 非那雄胺一日1 次治疗24周对二氢睾酮的抑制作用。与非那雄胺相比，度他雄胺作用更强，效果稳定，血清二氢睾酮水平显示出可近乎完全的抑制作用。一项度他雄胺的多中心随机双盲临床研究表明以下与非那雄胺治疗结果相比，度他雄胺对二氢睾酮的抑制作用呈现快速、彻底、个体差异小的特点。接受度他雄胺治疗者，最大尿流速显著增加，症状评分降低，前列腺体积缩小，此外, 急性尿储留的发生率前列腺增生相关的手术需求率也降低。与非那雄胺相似的是，度他雄胺也可以使血清前列腺特异性抗原水平降低，但是它不影响游离抗原与总抗原的比例。

度他雄胺耐受性良好，不良反应主要包括勃起障碍、性欲下降、射精障碍和乳房增大等治疗组这些不良反应第一年较为普遍，第二年与安慰剂组相比没有显著差异。临床研究证实，度他雄胺治疗良性前列腺增生有效，生化指标改善和临床作用起效更快。虽然度他雄胺临床研究结果令人满意，但它对I型5α还原酶的影响尚需要做进一步随机临床对照研究，其有效性和安全性亦需进一步评估。

1.1.3. 依立雄胺

依立雄胺为强效非竞争性II型5α-还原酶抑制剂，对l 型酶作用弱。其可与酶不可逆地结合形成无活性的复合物，不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升高。但降低前列腺内二氢睾酮水平的作用，则不及非那雄胺。一项纳入2006例良险前列腺增生患者使用依立雄胺开放性多中心临床研究，共进行为期4个月的疗效观察。口服依立雄胺剂量为每次5m g，一日2次。治疗4个月后，患者症状改善，治疗总有效率为83.4%。依立雄胺治疗良性前列腺增生疗效明显。但是，该研究时间较短，同时也没有设安慰剂和其他药物对照，因此其临床有效性和安全性有待进一步验证。2

1.2 非甾体类5α-还原酶抑制剂非甾体类5α-还原酶抑制剂大多源自于模拟甾体结构，即去除甾体结构中的一个或多个环,并加以进一步的结构修饰。

1.2.1模拟氮杂

模拟氮杂类氮杂类是甾体类5α-还原酶抑制剂的主要结构类型之一，对于该类结构的改造方式主要是去除甾体的D环结构，并对C环进行芳构化。Lilly公司首次模拟4-氮杂甾体5α-还原酶抑制剂，研发出苯并喹诺酮类衍生物，该类化合物大多为Ⅰ型酶抑制剂，部分化合物显示出良好的Ⅰ型酶抑制活性，IC50为17 nmol·L 。

1.2.2模拟爱普列特类

爱普列特是一种新型非竞争性5α-还原酶抑制剂，可选择性抑制Ⅱ型酶，对Ⅰ型酶作用较弱，因此仅作用于前列腺，使其DHT水平下降，而对血液循环中睾酮和DHT 水平无甚影响。大多数三环羧酸类非甾体5α-还原酶抑制剂的设计均是模拟爱普列特结构，并去除甾体B、D环。

1.2.3苯甲酸类抑制剂

Hartmann 课题组报道了一类具有良好5α-还原酶抑制活性的含苯甲酸结构的非甾体化合物，对于人体Ⅱ型酶抑制活性( IC50 = 0. 06μmol·L ) 近似于非那雄胺( IC50 = 5 nmol·L )，且在10μmol·L 浓度下对人体Ⅰ型酶抑制率达46 %。此类抑制剂的构效关系研究显示，哌啶环酰胺侧链为化合物活性必需基团。

1.2.4天然产物衍生物

近年来，多种天然产物衍生物被发现具有5α-还原酶抑制活性，故以天然产物为母核进行结构修饰，已成为研发新型非甾体5α-还原酶抑制剂的新思路。Fan 课题组以香豆素衍生物伞形酮( 7-羟基香豆素) 为母核，进行结构修饰，研制出一系列Ⅰ型酶抑制剂。表没食子儿茶素没食子酸酯是绿茶中一种含量丰富的儿茶素，具有抗氧化、抗炎症、抗菌、抗病毒和抗癌作用。3

2 临床应用2.1 良性前列腺增生

国外一项大规模、多中心、双盲、安慰剂对照的研究以评价非那雄胺治疗良性前列腺增生患者中的长期有效性和安全性。在95 个中心3 000多例患者参加了4 年随机给予非那雄胺5 mg 和安慰剂治疗, 所有患者入组均有前列腺增大(直肠指检), 前列腺特异性抗原(PSA)水平