[科普中国]-融合抑制剂

通常所使用的抗HIV-1药物——融合抑制剂(fusion inhibitors)是以N-HR或C-HR为靶标，阻断二者的结合，从而阻止病毒进入到宿主细胞内。

定义通常所使用的抗HIV-1药物——融合抑制剂(fusion inhibitors)是以N-HR或C-HR为靶标，阻断二者的结合，从而阻止病毒进入到宿主细胞内。

分类1.融合抑制剂T-202003年3月,由瑞士罗氏(Roche)公司和美国Trimeris公司共同研制的HIV-1多肽类融合抑制剂enfuvirtide (Fuzeon),又名T-20,经美国FDA批准上市,标志着HIV-1跨膜糖蛋白gp41作为抗HIV-1药物有效靶点的确认。

2多肽类HIV-1融合抑制剂2.1 C肽类融合抑制剂

C肽是指衍生于HR2的合成多肽,它们以gp41 NHR三聚体(N-trimer)为作用靶标,是目前研究最多且最具药物研发前景的HIV-1融合抑制剂。除已上市的T-20外,目前还有多个C肽类化合物正处于不同的临床研究阶段。

2.2 N肽类融合抑制剂

N肽是最早被发现具有抑制HIV-1融合活性的多肽,它们是衍生于gp41 HR1的序列,如DP-107 是第一个被发现具有抗融合活性的多肽。N肽可能的作用机制有两种:一是与HR2结合抑制6-HB形成;二是与HR1形成异源三聚体从而破坏自身N-trimer的形成。尽管N肽显示了一定的抑制HIV融合活性,但与C肽相比,它们的活性很低,如DP-107的活性比T-20低1 000倍。并且,单一的N肽溶解性差且容易自身聚集,因此,对N肽的研究主要集中在克服上述缺陷方面。

2.3以gp41融合肽(fusion peptide, FP)为靶标的融合抑制剂

融合肽是指gp41跨膜糖蛋白N端由大约23个氨基酸组成的高度疏水区域,在HIV-1包膜与宿主细胞膜融合过程中起着十分关键的作用。膜融合初期, HIV-1包膜糖蛋白表面亚基gp120分别与靶细胞表面CD4受体和辅助受体结合后,导致gp41的构象发生改变,其N端FP暴露出来,插入宿主细胞膜并锚定其中,是启动融合过程的第一步。Munch等[38]通过对上万升血液透析液分离鉴定,从100多万个肽序列中发现了一种可以阻断HIV-1病毒感染的天然成分,并命名为病毒抑制肽(VIRIP)。VIRIP由20个天然氨基酸组成,通过与FP特异性结合,阻断FP插入细胞膜,从而抑制膜的融合。通过对VIRIP进行结构改造及修饰,研究者设计合成了600多个类似物,并在其中发现了若干含二硫键的肽序列,活性比VIRIP提高了两个数量级,达纳摩尔水平。同时实验数据显示, VIRIP可抑制包括对目前临床药物已产生耐药的病毒株在内的60多种HIV毒株,且没有细胞毒性。进一步的研究表明: FP区域具有高度保守性,HIV-1病毒对VIRIP产生耐药性突变的几率甚小。因此, VIRIP类似物具有良好的成药性,为研发全新的抗AIDS药物带来了希望。

2.4非天然氨基酸修饰的HIV-1融合抑制多肽

D肽(由D型氨基酸构成的肽)能够抑制蛋白酶降解,具有潜在的口服生物利用度。应用镜像噬菌体展示方法, Eckert等筛选了一个大的(>109个)肽库,发现了一系列具有中等抑制活性的(IC50值约10 μmol·L) D型环18肽,它们能够特异性结合N-trimer的疏水性口袋区,从而表明单纯的口袋区也可作为小分子融合抑制剂作用靶标。

发展前景我国自主开发的艾滋病病毒膜融合抑制剂——西夫韦肽已顺利完成Ⅱb期临床试验，其疗效十分显著。
西夫韦肽属于国家一类创新专利药物，由天津扶素生物公司自主开发。扶素生物公司依据艾滋病病毒膜融合蛋白gp41的空间结构，全新设计和合成的新一代膜融合抑制剂，已经获得中国、美国及欧洲等专利授权，并已在国际杂志上发表10余篇相关专业文章。
据介绍，目前扶素生物公司已完成了西夫韦肽临床前以及Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb期临床研究，所有临床研究均按照国家药品临床试验管理规范(GCP)的要求进行，共有200余例志愿者和感染者参加了临床研究。研究结果显示，西夫韦肽的安全性和耐受性良好；每日一次20mg西夫韦肽的单药治疗效果等同于每日两次、每次100mg的美国同类上市药物T20。Ⅱb期试验结果显示，在联合治疗24周后，西夫韦肽能够显著提升抗病毒治疗效果，与使用传统抗病毒药物治疗相比，西夫韦肽可使艾滋病病毒载量降至检测不到的水平提升59%，并使CD4细胞计数的增加率提升89%。西夫韦肽的注射位点反应的发生率为7%，远低于T20的98%。

参考文献1.邵将,陶佩珍.HIV融合抑制剂的研究[J].中国艾滋病性病,2004,(第3期).

2.史卫国,贾启燕,刘克良.HIV-1融合抑制剂研究现状及发展趋势[J].药学学报,2010,(第2期).