[科普中国]-整合酶抑制剂

整合酶抑制剂是指抑制整合酶的药物，即抑制逆转录病毒复制过程，阻断催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合。研究发现一大批HIV-1整合酶抑制剂被鉴定出来，其中一些化合物显示选择性的抑制HIV-1整合酶和阻断病毒复制的活性，而最有影响的两类抑制剂是含邻苯二酚的多羟基芳环化合物和最近报道的芳基β-二酮酸类化合物。

HIV 整合酶抑制剂（integrase inhibitors）是一种全新作用机制的抗HIV/AIDS 药物， 可与其他抗逆转录病毒药物联合用药有效治疗HIV 感染，且临床不易产生耐药性。

定义HIV-1整合酶是逆转录病毒复制的必需酶，而且在人类细胞中没有类似物，因此成为治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。整合酶抑制剂是指抑制整合酶的药物，即抑制逆转录病毒复制过程，阻断催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合。研究发现一大批HIV-1整合酶抑制剂被鉴定出来，其中一些化合物显示选择性的抑制HIV-1整合酶和阻断病毒复制的活性，而最有影响的两类抑制剂是含邻苯二酚的多羟基芳环化合物和最近报道的芳基β-二酮酸类化合物。

HIV整合酶抑制剂（integrase inhibitors）是一种全新作用机制的抗HIV/AIDS药物，可与其他抗逆转录病毒药物联合用药有效治疗HIV感染，且临床不易产生耐药性。

发现和发展 在20世纪80年代，一种传染性疾病开始困扰着人类文明。病毒和人类的共存对于彼此都是为生存而斗争因为侵入者可杀死人但是也正在消灭它们自己的宿主。机体利用它的免疫系统保护自己免受细菌，病毒和其他引起疾病，而失败时发生免疫缺陷疾病。一种这类疾病被称为获得性免疫缺陷综合征爱滋病(AIDS)是被人类免疫缺陷病毒感染(HIV)最常见结果。曾鉴定两种密切相关类型的HIV，HIV-1 和 HIV-2。而HIV-2在印度和西非播散，HIV-1更致命和世界上第一爱滋病的原因。虽然患者的有些有不同结果在大多数病例中HIV感染人们继续发展成爱滋病AIDS和最终死于 机遇性感染或癌症。整合作用对逆病毒基因组对基因表达和病毒复制是至关重要的。病毒基因组被病毒逆转录酶被逆向地转录至被感染细胞的DNA，然后借助于病毒整合酶DNA被整合至宿主细胞染色体。从被整合的病毒DNA生成RNA转录和用如mRNAs指导病毒蛋白的合成和后作为新病毒颗粒RNA基因组。从质膜通过芽生病毒颗粒从细胞逃逸，各封闭在包膜[membrane envelope]内。在这个过程中HIV-1整合酶是重要和因此对抗-AIDS药物设计非常有前途发靶点。选择性药物设计是作为HIV-1整合酶可能性无已知细胞等同物。曾发现和设计许多整合酶抑制剂但只有少数分子被进一步开发和得到远至 II期或III期 of 临床试验。2007年10月FDA授予拉替拉韦(商品名Isentress®)加速批准和2007年12月从EMEA (现 EMA)。它作为一个抗病毒药物 (ARV)对HIV-1公认的成年早已被暴露于最少三个抗病毒药类型和显示多药耐药上市。一般说来，有两种主要整合酶抑制剂组；整合酶链转移抑制剂(INSTI)和整合酶结合抑制剂(INBI)。INSTIs抑制预先整合复合物(pre-integration complex, PIC)和宿主DNA的结合和INBIs抑制整合酶和病毒DNA结合。拉替拉韦是一种INSTI整合酶抑制剂抑制HIV-1和HIV-2二者复制。它比其他既往已知整合酶抑制剂更强以及引起较轻副作用。拉替拉韦是当前正在被用于治疗 HIV感染唯一的HIV-1整合酶抑制剂 但其他药物是临床试验，如elvitegravir和S/GSK1349572。

作用机制HIV整合酶抑制剂的作用机制目前用于临床的HIV/AIDS药物主要以HIV逆转录酶、蛋白酶为靶点，但存在药物不良反应大、易产生耐药性等问题。HIV整合酶是由包括N端区域（amino -terminal domain）、催化核心区域（catalytic coredomain）和C端区域（carboxyterminal domain）这三个部分组成的蛋白，是HIV复制过程中的四个关键酶之一。HIV利用该酶将自身的遗传物质整合到受感染的细胞中，病毒DNA进人宿主基因结合成为一体，整合过程通过3′-加工和链转移完成[5]。这样病毒DNA在整合酶的催化下插入宿主染色体内，利用宿主细胞基因复制的功能和原料完成HIV的复制和感染。HIV整合酶抑制剂也叫HIV整合酶链转移反应抑制剂（integrase strandtransfer inhibitors），其通过抑制HIV整合酶，有效抑制HIV在体内复制，同时不伤害正常细胞，因此具有较高的选择性和较低的毒性。

已批准进入临床应用的HIV整合酶抑制剂HIV整合酶抑制剂与已上市的逆转录酶抑制剂（reversetranscriptase inhibitors）、蛋白酶抑制剂（proteaseinhibitors）、融合抑制剂（fusion inhibitors）组成的鸡尾酒疗法，可能解决单一用药的耐药性及易产生的交叉耐药问题，将显著改善现有HIV药物的治疗效果，并成为新的治疗途径和选择。

目前已批准上市并进入临床应用的HIV整合酶抑制剂药物有：拉替拉韦（raltegravir）、埃替拉韦（elvitegravir）、dolutegravir以及固定剂量复方制剂Stribild。

参考文献:1.罗丽娟,黄璐,张玉芹.HIV整合酶抑制剂药物研究与应用[J].中国新药与临床杂志,2014,(第7期).

2.武燕彬,金洁,王瑞贞,刘浚,王翀,陈晓芳.双二酮酸结构HIV-1整合酶抑制剂的合成及活性研究[J].中国医药生物技术,2015,(第5期).