[科普中国]-多药耐药相关蛋白-

多药耐药相关蛋白（MRP）是多药耐药（MDR）形成机制之一，其主要参与细胞内外多种复合物的转运；调整细胞内物质的分布；作为转运泵参与物质转运在多种癌症中都有表达。MRP蛋白家族由9个成员组成（MRP1，MRP2，MRP3，MRP4，MRP5，MRP6，MRP7，MRP8，MRP9）。

MRP表达与癌症的关系1. 急性白血病与MRP****的表达

MRP基因过度表达是白血病多药耐药的机制之一。近年发现的MRP1，作为经典耐药途径的补充，其耐药机制与药物的囊泡转运有关。黄彬涛等研究用免疫组织化学法检测患者外周血中LBR、MRP1、GST2P的表达显示，MRP1等耐药蛋白表达的话白血病患者的预后结果不佳。

2. 大肠癌与MRP****的表达

MRP也在大肠癌中表达，MRP引起的耐药机制是一个独立机制。

3. 肺癌与MRP****的表达

有研究者对126例非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中P-gp、MRP1和LBR表达进行检测发现，MRP1呈高水平的表达，尤其在TNMⅠ阶段表达水平最高，并随着病程发展而降低。 MRP1表达水平高的话，患者存活期更长，对于从未做过化疗的患者来说更明显。此外，MRP1mRNA、GST-PmRNA和HIF-1AmRNA在非小细胞肺癌中表达的升高与肿瘤组织的恶化也是相关的。而反式脂肪酸（ATRA）联用维生素D3（VD3）可下调肺腺癌MRP、LRP的表达水平，提高肺腺癌的化疗敏感性。

MRP家族成员的主要生物学功能：1. 多药耐药相关蛋白—1**（MRP1****）**

MRP1是人体组织中广泛表达的谷胱甘肽转运泵（GS-X），主要分布在细胞浆中，少量分布在细胞膜，在支气管上皮细胞、心肌细胞和巨噬细胞中高表达。1992年Cole等在耐阿霉素小细胞肺癌细胞株H69/AR的研究中克隆一种多药耐药蛋白MRP1，并发现MRP1能通过介导抗癌药物在细胞内外的转运而形成耐药，其介导的耐药机制和细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）水平的特异性是相关的。①GSH可调节MRP介导的药物转运，降低细胞GSH的浓度会影响MRP1介导的药物转运。在MRP1高表达的乳腺癌中，GSH在谷胱甘肽转移酶的作用下能够导致乳腺癌对三氧化二砷耐药。②在人胚胎肾中GSH合成酶抑制剂--丁硫氨酸亚砜胺（BSO）能增加谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，从而调节依赖MRP1的长春新碱药物的耐药性。因此，MRP1可通过促进谷胱甘肽结合药物从细胞内的排出而导致多药耐药，BSO的深入研究对MRP1高表达的肿瘤患者的耐药性将会提供合理有效的治疗途径。MRP1还可能与肿瘤的侵袭转移、预后相关，其机制还不是很明确。有研究者表明在肝细胞癌转移的早期，肿瘤的局部侵袭可能和MRP1表达下调而丧失抑制作用有关。也有研究者发现血脑屏障脉络丛上皮表达的MRP参与血脑屏障，从而保护颅内组织免受化疗药物的损害。此外，MRP1还与介导炎症反应、清除体内某些异源性的毒性物质有关。

2. 多药耐药相关蛋白—2**（MRP2****）**

MRP2主要在人体肝细胞基底膜上表达，在肾近曲小管的上皮细胞等极性细胞的顶膜上也有表达。它能在阻塞性黄疸中调节肝细胞的损伤，作用机制包括：①参与细胞内外多种毒性复合物的转运，调节机体大部分酸性配基的分泌（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽等），结合体内内外源性的毒性物质，保护机体免受毒性阴离子的伤害。②参与调整细胞内物质的重分布，保护细胞。当MRP2过表达的细胞受到有害物侵袭时，MRP2能将毒素和有害药物转运到膜囊泡起到屏障作用，从而使机体细胞免受伤害。③MRP2是胆汁流的重要推动力，能促进胆汁的分泌，增加胆汁酸盐的脂溶性。有研究者发现脂溶性的胆盐可以增加脂质过氧化从而诱导血管的舒张效应，减少肝脏的损伤。④MRP2表达下调时引起炎症细胞因子过度释放，进而造成肝脏损伤。炎症细胞因子如IL-1也可抑制肝细胞外调节激酶使MRP表达下调，从而形成恶性循环。MRP2还是胆红素的主要转运子，主要负责胆红素和其他胆汁成分的排泄，如果先天或后天原因引起MRP2表达或功能损伤，将引起胆红素排泄障碍。除此之外， MRP2缺乏还会引起Dubin-Johnson 综合征。人Dubin-Johnson综合征、动物模型和RT-突变兔都是缺乏MRP2而表现出的高胆红素血症。MRP2还和胆囊结石的形成相关。在胆固醇结石患者的肝细胞中，MRP2的表达是低于正常人群的。

多药耐药相关蛋白—3**（MRP3**）

MRP3主要在肝、结肠、小肠和肾上腺组织中表达，在其他一些组织中也有低水平表达。MRP3是一种有机阴离子转运蛋白，不同于MRP1和MRP2，它和葡萄糖醛酸共轭化合物的亲和力较高而和谷胱甘肽共轭化合物的亲和力较差，并可以通过肠上皮细胞囊小泡转运甲氨蝶呤。有研究发现肝门胆管细胞癌化疗药物阿霉素、吡柔比星的半抑制浓度与MRP3的表达相互关联，因此MRP3的表达可能影响某些化疗药物的耐药。而且MRP可能在胆汁酸盐的循环中起重要的作用。此外，MRP3还参与调节旁细胞和细胞的溶解物在血液、胆汁中的运动。

4. 多药耐药相关蛋白的其他成员

MRP4和MRP5与MRP1的同源性仅有35%，都是核苷酸类物质的转运泵。MRP4主要在胆囊中表达，它的特异转运底物是磷酸化的共轭化合物。MRP4能调节葡萄糖醛酸甙和谷胱苷肽结合物的转运，可能介导细胞内毒性物质的转运。此外，MRP4还能调节前列腺素的释放和合成，可能与炎症反应、肿瘤的发生有关。而MRP5在平滑肌细胞和神经细胞中表达，它不仅是药物的转运泵，而且是人体生理功能的信号分子。MRP5能调节平滑肌细胞中环鸟苷酸（cGMP）的水平从而影响阴茎的勃起功能。在非小细胞肺癌患者中MRP5的表达水平和外源性化疗药物顺铂相关，可能介导了重金属化疗药物的耐药。MRP6主要在肝脏和肾中表达，在其他组织中很少表达。MRP6调节谷胱苷肽结合物的转运，可能是弹性纤维蛋白病变的遗传基础。MRP7是最近发现的多药耐药相关蛋白，它的生物学特性还在进一步的研究中。

展望多药耐药相关蛋白在药物耐药中广泛的生物学功能越来越引起人们的注意。MRP1、MRP2和MRP3都能转运GSH、葡萄糖醛酸、硫酸盐和其他有机阴离子的共轭化合物而引起药物耐药。MRP4和MRP5都是核苷酸类物质的转运泵。MRP6可能和蒽环类抗生素耐药有关。它们和抗癌药物的耐药密切相关。近年来，人们还发现阻塞性黄疸时MRP2和MR3P在调节胆红素的代谢、促进胆汁的分泌、转运内外源性的毒性物质、改善肝肠循环和保护肝脏功能中发挥重要的作用。在阻塞性黄疸早期，MRP2通过促进胆汁分泌，加快肝肠循环转运胆汁酸等毒性物质而保护肝脏。在阻塞性黄疸晚期，当MRP2表达受到抑制时，MRP3的表达将急剧上调，它调节胆汁酸等毒性物质直接经肝脏转运到血液中，MRP3在阻塞性黄疸中的代偿作用也成为新的研究热点。因此，深入研究多药耐药相关蛋白生物学功能，能更好得理解多药耐药和阻塞性黄疸的损伤机制，更有效的指导临床的治疗。

参考文献：叶会呈，文惠玲。几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展。《中外医疗》, 2008, 27(18)

周雪玲，乔静。多药耐药相关蛋白家族生物学功能的研究现状。《海南医学》, 2010, 21(20):133- 134