[科普中国]-唑类抗真菌药物

唑类抗真菌药物，包括咪唑类和三唑类衍生物，通过抑制细胞色素P450依赖酶——14α-羊毛脂醇脱甲基酶（CYP51）阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌作用的一类药物。

一、简介

唑类抗真菌药物包括咪唑类和三唑类衍生物，通过抑制细胞色素P450依赖酶——14α-羊毛脂醇脱甲基酶（CYP51）阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成。位于该脱甲基酶活性位点的铁原卟啉具有典型的单氧合酶活性，能催化羊毛脂醇上14α-甲基的氧化脱除。唑类化合物能与卟啉上的铁原子结合，通过阻止羊毛脂醇到达该脱甲基酶的活性位点而阻断真菌麦角甾醇的生物合成途径，由此导致的麦角甾醇缺失并伴随14α-甲基化甾醇的蓄积改变了真菌细胞膜的流动性，致使膜相关性酶的活性降低，通透性增加，最终使真菌的生长和复制受到抑制1。

二、研发背景

从1940年第一个抗细菌抗生素青霉素问世以来，抗细菌化学治疗取得了显著进展，相比之下，由真菌感染引起的疾病，特别是深部真菌病，如脏器真菌病或由真菌引起中枢神经系统感染性疾病的治疗药物仍为数较少。1955年，第一个抗真菌抗生素两性霉素问世，17年后，研发了5-氟胞嘧啶，该药物引起了人们的广泛关注，但它对免疫功能低下的真菌感染患者效果不佳。进入20世纪70年代，随着医学上对真菌感染的日趋重视，对真菌病诊断的日趋完善，抗真菌药的研究开发也有了较大的进展。目前世界上有约80多种抗真菌药用于临床，这些药物的活性范围、作用方式各有特点，根据其化学结构大致可分为6类，即多烯类、嘧啶类、烯丙胺类、吗啉类，硫代氨基甲酸酯类和唑类抗真菌药，其中，唑类包括咪唑类和三唑类抗真菌药2。

三、药物分类

目前用于抗真菌感染药物分为三代，其中唑类抗真菌药有咪唑类和三唑类两类，咪唑类属第二代抗真菌药，三唑类属第三代抗真菌药。

1、咪唑类

（1）克霉唑

口服吸收差，不良反应多，临床上主要用于局部。

（2）咪康唑

口服吸收较差，静脉使用可引起血栓性静脉炎，目前临床上已经较少用于静脉推注，主要局部用药治疗皮肤念珠菌病、念珠菌外阴阴道炎、体癣、股癣、足癣、花斑癣等。

（3）益康唑

不良反应更为严重，临床仅作为外用药物，如栓剂、喷雾剂和外用溶液。

（4）酮康唑

系第二代咪唑类抗真菌药物。为高效、广谱抗真菌药，对皮肤癣菌和酵母菌均有效，但对其他真菌无效，可用于治疗各种皮肤癣菌病、甲真菌病、念珠菌病、组织细胞质菌病和球孢子菌病等。该药1978年试用于临床以来，已用于治疗多种真菌感染性疾病，如念珠菌感染、球孢子菌病、副球孢子菌病及组织细胞质菌病等，其中尤以对红色毛癣菌全身感染、经长期用药无效的耐灰黄霉素患者有效。是治疗浅部真菌感染的首选药物，对甲真菌病的疗效优于灰黄霉素。但目前临床应用逐步减少，已被伊曲康唑和氟康唑等所取代。

2、三唑类

（1）氟康唑

于1990年在美国上市，是双三唑类抗真菌药。通过抑制真菌细胞色素依赖酶，阻止麦角甾醇的合成而使真菌死亡，用于各种真菌感染如隐球菌病、慢性黏膜皮肤念珠菌病和播散性念珠菌病。其口服生物利用度高，药物相互作用少，有较好的疗效，已广泛用于临床。氟康唑可治疗白细胞减少症和艾滋病患者的慢性黏膜皮肤念珠菌病，无明显不良反应。氟康唑治疗艾滋病患者食管念珠菌病的疗效明显优于酮康唑。此外，氟康唑对花斑癣、甲真菌病、念珠菌阴道炎、念珠菌龟头炎的疗效显著，是治疗某些浅部念珠菌病，手、足、头、股、体癣及深部真菌感染的有效药物，尤其是治疗各类念珠菌感染的深部、浅部泛发型真菌病及新生隐球菌病、脑膜炎等的首选药物，长期大量应用较安全，不良反应少。

（2）伊曲康唑

系新一代三唑类口服抗真菌药，1992年美国FDA批准上市。是继酮康唑后又一有效的抗真菌药，对深部真菌与浅表真菌均有抗菌作用。作用机理为：其可高度选择性作用于真菌细胞色素P450，使细胞色素P450依赖酶失活，造成14-甾醇聚积，抑制麦角甾醇合成，从而起到抑制和杀死真菌的作用。伊曲康唑已广泛应用于治疗成人各种真菌感染，疗效确切，临床用药安全性较高。可治疗的浅部真菌病包括皮肤癣菌、花斑癣、手足癣、头癣、糠秕孢子菌毛囊炎等。对深部真菌病，如曲霉、镰刀菌、着色真菌、孢子丝菌、隐球菌等感染亦有一定疗效，但需应用大剂量，长疗程，否则无效，甚至产生耐药。伊曲康唑对免疫低下者预防曲霉感染也有一定作用。临床不良反应低，即使长疗程治疗也不会发生严重肝中毒。目前，伊曲康唑已成为治疗组织细胞质菌病、芽生菌病，以及罕见真菌感染的首选药。但在儿科临床应用方面经验不多，尚缺少儿科用药的规范剂量。

（3）伏立康唑

继氟康唑后新合成的三唑类药，为第二代氟康唑衍生物。作为一种新型抗真菌药，其抗菌谱广、抗菌效力强，特别对曲霉有较强活性，可口服或静脉给药。伏立康唑抗菌谱广、药效强，无论对氟康唑敏感型念珠菌亦或耐药型念珠菌，均显示出优于其他抗真菌药的抗菌活性。该药仅对克柔念珠菌等少数菌株作用不明显。目前临床上主要用于抑制和杀死隐球菌属、曲菌属及念珠菌属，尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染等，是临床治疗真菌病的一种新型有效药物。

（4）泊沙康唑

临床应用资料缺少。在评估泊沙康唑疗效和安全性的标签开放性、非对照临床研究中，51例曲霉、念珠菌或镰刀菌感染患者接受本品的治疗后，显效率达67%。另一项类似临床研究显示，49例因真菌侵袭引起中枢神经系统感染的患者经本品治疗，显效率为55%。1例尖端足放线菌致脑脓肿的白血病患者在使用两性霉素B和伊曲康唑治疗的同时加用本品治疗12个月，疾病得到遏制。在一项标签开放性临床研究中，23例不能耐受其他抗真菌药或难治的接合菌病患者，使用本品治疗，显效率达70%。

（5）拉夫康唑

有关拉夫康唑的一项Ⅱ期临床研究显示，罹患食管念珠菌病的免疫抑制患者服用本品或氟康唑后，两种药物的治愈率和安全性无显著差异。3

四、研发展望

随着免疫抑制剂在临床应用日益增多，真菌感染的发病率也逐年上升，唑类药物是抗真菌药物中具有较好前景的一类，在临床上得到了广泛的应用。但唑类药物对全身各系统有或轻或重的毒性，尤其是肝脏毒性比较普遍。因此，研发高效、低毒的新型三唑类药物，将是今后一段时间内抗真菌药物发展的重点4。