[科普中国]-SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂，中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。这是一类新型抗糖尿病药物。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。为糖尿病的治疗提供了一条新的途径，成为降糖药物研究的热点。

SGLTs和SGLT-2抑制剂肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用，葡萄糖在肾小球滤过，并在肾近曲小管重吸收。葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs) 是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由 SGLTs 介导。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最为重要，SGLT-2 起主导作用。SGLT-1 主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，少量表达于心脏和气管，是一种高亲和力、低转运能力的转运体。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。研究发现 SGLT-1 发生基因变异，可导致严重的腹泻，甚至危及生命1，而 SGLT-2 发生基因变异，可导致 140 g·d-1 的肾糖排出，而且没有明显的不良反应。

SGLT-2选择性抑制剂作为降糖药新靶点由于其特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响；胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益；且具有不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重等优势。SGLT-2抑制剂成为国内外新兴起的一个研究热点。第 1 个发现的 SGLT-2 抑制剂是天然产物根皮苷(Phlorizin)，但由于它容易被体内的糖苷酶水解成糖苷和根皮素，而且对 SGLT-1 和 SGLT-2 的选择性差，不良反应较大，因此没有成为糖尿病的治疗药物。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin (恩格列净)、Ipragliflozin(依格列净)、Luseogliflozin(鲁格列净) 以及Tofogliflozin(托格列净)。其中，达格列净已经通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准在中国上市。

SGLT-2抑制剂降血糖的作用机理SGLT-2主要在肾脏表达，而SGLT-1部分在肾脏表达，主要表达于肠道。约90%的葡萄糖通过近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，约10%的葡萄糖通过近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是说，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只占其余10%。因此，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。2

SGLT-2抑制剂的降糖作用SGLT-2抑制剂具有高选择性和特异性，可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，从而降低血糖水平。多项研究表明， SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖(Fasting Plasma Glucose，FPG)也有显著的下降。3

SGLT-2抑制剂对胰岛β细胞功能的影响
研究发现SGLT-2抑制剂可以保护胰岛 β细胞功能。Brunton研究发现与安慰剂组相比，达格列净单药疗法可使 HOMA-2%B由 13.2%上升到17.3%；达格列净合并二甲双胍疗法可使HOMA-2%B由 8.3%上升到13.4%。另有研究发现，达格列净合并沙格列汀可使HOMA-2%B增加24.9%，而安慰剂组仅升高 5.2%。坎格列净300mg可使HOMA-2%B升高22.8%。4

SGLT-2抑制剂对体重的影响现有的大量研究还显示， SGLT-2抑制剂在有效降糖同时，还可有效减轻体重。 Leiter教授多中心研究发现100mg坎格列净组、300mg坎格列净组体重变化相似，两组平均体重都下降了3.6kg，而格列美脲组患者平均体重增加了0.8kg。 Sakai等人也发现坎格列净可明显降低2型糖尿病患者体重，其体重降低的幅度与BMI成正比，对于BMI≥ 30组治疗后其体重下降幅度大于其他BMI各组。

SGLT-2抑制剂对血压的影响SGLT-2抑制剂还有益于控制血压。Amin等人使用氢氯噻嗪作为阳性对照，对Ertugliflozin（一种选择性 SGLT-2 抑制剂）的降压效果进行了研究，对于合并高血压的2型糖尿病患者，Ertugliflozin不仅能有效降低血糖水平，还有着与氢氯噻嗪相当的降压效果。Ertugliflozin的降压效果很可能源自渗透性利尿作用。

SGLT-2抑制剂的心血管获益EMPA-REG OUTCOME的一项前瞻性临床试验，共纳入7000例心血管高危的2型糖尿病患者。在平均跟踪3.1年后结果显示，给予标准治疗每日10mg或25mg的SGLT-2抑制剂恩格列净治疗组较安慰剂组可明显降低心血管病高危的2型糖尿病患者的心血管病风险(主要包括降低非致死性心肌梗死、心血管死亡和非致死性卒中的发生风险)。这也是首个在心血管结局研究中被证实具有降低心血管疾病风险的降糖药。

SGLT-2抑制剂的肾保护作用由于SGLT-2 抑制剂主要是通过肾脏发挥其在血糖稳态调节的作用，因此其肾脏安全性的问题一直备受关注。研究发现，达格列净不仅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且对于轻、中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用。

SGLT-2抑制剂的安全性目前，观察到的SGLT-2抑制剂常见的不良反应包括：生殖系统霉菌感染、泌尿系统感染、容量不足、酮症酸中毒等。SGLT-2抑制剂其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染风险，但该风险是可控的。患者无需因为生殖道感染而停用或中断服用SGLT-2抑制剂。关于酮症酸中毒不良反应，目前认为， SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒的因果关系尚不明确，发生率亦非常低。5

应用前景综上，SGLT-2 抑制剂有望成为一类有效治疗 T2DM的新型药物。SGLT-2抑制剂是目前新型的降糖药，其具有独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径，现有的临床研究345显示，SGLT-2抑制剂不论单药还是联合用药，都具有非常确凿、有效的降血糖效果。2015美糖尿病协会(The American Diabetes Association，ADA )和欧洲糖尿病研究协会( the European Association for the study of diabetes，EASD)立场声明均推荐SGLT-2抑制剂为2型糖尿病的二、三线用药，且可与二甲双胍或其他降糖药联合使用。