[科普中国]-DPP-4抑制剂-

DPP-4抑制剂即二肽基肽酶4抑制剂，是一类治疗2型糖尿病的药物，该类药物能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。

DPP-4抑制剂作用机制肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的多肽激素，在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作用特点包括：①在餐后生成，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不易诱发低血糖；②抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；③延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；④降低食欲，减少食物的摄入；⑤抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用；⑥在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活。

DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠道中表达最高，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。DPP-4可以灭活多种生物活性肽，包括GLP-1 和GIP。DPP-4 抑制剂可以使 DPP-4失活，从而不分解GLP-1 ，通过提高GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用，是目前治疗糖尿病的主攻方向之一。

DPP-4抑制剂品种迄今，世界范围内已上市多种DPP-4抑制剂：西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利格列汀（linagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）等。
DPP-4抑制剂药代动力学特点DPP-4抑制剂（列汀类药物）在各自的治疗剂量下对 DPP-4 的抑制率大体相似。它们都有较高的口服生物利用度，且不受进食与否影响；吸收快，达峰时间通常在1~2h。除维格列汀一日2次给药外，其余列汀类药物都是一日1次给药。列汀类药物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4/A5代谢，其他DPP-4抑制剂发生药物相互作用的风险较低。除利格列汀通过肝肠循环排泄外，其余都主要通过肾脏排泄。
DPP-4 抑制剂面临的问题4.1 选择性对目前已经上市的DPP-4抑制剂类药物的临床研究表明，在使用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究中，无论是使用单药治疗，还是与抗高血糖药物联合治疗，其治疗均显示出良好的效果。随着对DPP家族研究的不断深入，发现了具有DPP-4类似活性的酶家族，这些酶主要包括纤维细胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8 和 DPP-9，目前对这些酶的生理功能及作用尚未十分清楚。若DPP-4抑制剂对这些酶的功能造成影响，可能会引发新的问题和风险。因此，DPP-4 抑制剂应具备很高的特异性，否则在治疗过程中可能会引发很多不良反应。对于此类问题有待于进一步研究及探索。

4. 2 长效性 DPP-4 广泛分布于体内，其抑制剂可能对其他底物功能造成影响。研究者在早期提出假设：设计药物半衰期比较短的药物可能减少DPP-4抑制剂在使用过程中出现的不良反应。但DPP-4抑制剂需要较长的作用时间以便用于降低餐后血糖，临床试验数据表明长效DPP-4抑制剂具有更好的临床疗效。

4. 3 安全性和耐受性目前已经上市的DPP-4抑制剂具有良好的安全性和耐受性，大部分患者只出现轻微的药物不良反应，如腹泻、上呼吸道感染等。2 型糖尿病患者普遍存在超重现象，DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者过程中不增加患者的体重。据上市后的病例报告报道，使用DPP-4抑制剂的患者中有过急性胰腺炎的病例，但目前的证据不足以确定DPP-4抑制剂会增高胰腺炎和胰腺癌风险。对于心血管方面，美国FDA曾对沙格列汀和阿格列汀可能会引起患者心衰做出警告，尤其是对于那些本就存在心血管疾病或肾衰的患者。此外，DPP-4抑制剂可能会导致患者严重的关节疼痛。由于DPP-4抑制剂的上市时间较短，对于其安全性问题有待于进一步的研究。

总结糖尿病是一种常见疾病，给患者的生活带来很大的影响，现已成为对人类健康造成危害较大的主要疾病之一。DPP-4抑制剂的应用给2型糖尿病的治疗带来新的希望。随着对DPP-4抑制剂的不断认识，研发新的具有较高选择性、安全性、耐受性、长效性且更加完善的药物，能够更安全有效的治疗糖尿病，为患者带来健康和希望。