[科普中国]-特发性身材矮小

特发性矮小（idiopathic short stature，ISS）是一种暂时尚无明确原因的矮身材，可能是一种多基因疾病，临床上无生长激素缺乏和明显的进行性病理改变。ISS是儿童矮小常见病因之一，其发病率在身高低于第3百分位的矮小儿童中约占20%左右，而生长激素缺乏只占1%左右。其诊断标准为身高低于同种族、同性别、同年龄儿正常参考值的2个标准差以上或第3百分位，且无慢性系统性疾病、内分泌性疾病、营养性疾病、骨骼疾病或染色体异常等，并在临床上已排除生长激素缺乏症。ISS患儿一般出生体质量和身长均在正常范围，但生长速度缓慢，且外周血生长激素激发峰值>10μg/L。

病因虽然ISS的发病原因仍不十分明确，但近年来科研人员进行了大量的有关相关基因和生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子内分泌轴等的研究，发现相关基因的突变、基因的核苷酸多态性和自身免疫机制等都与ISS的发病密切相关。

1.生长激素受体（GHR）基因

GHR基因是第一个证明与生长有关的基因，也是目前研究报道最多的基因。GHR基因突变会导致部分生长激素不敏感，这是ISS的重要原因。因为2个GHR分子与1个生长激素分子结合后会形成二聚体，保证了细胞内信号的顺利传导。GHR基因突变阻碍了生长激素和GHR的顺利结合，引起信号转导障碍，导致生长激素不能完全发挥作用，引起生长落后。

2.矮小同源盒基因（SHOX基因）

SHOX基因位于X和Y的拟染色体区域，X染色体短臂的缺失和小Yp缺失均与身材矮小有关。研究表明SHOX基因突变与ISS密切相关。SHOX基因表达主要在四肢、骨，与骨骼生长板软骨细胞生长、增殖和凋亡有关。

3.对酸敏感亚单位（ALS）突变

ALS基因编码血清糖蛋白与胰岛素样生长因子（IGF-1）和IGF结合蛋白结合形成三聚体，该三聚体能够在延长IGF-1半寿期等方面有重要作用。ALS基因突变会降低血清IGF-1和IGF结合蛋白的水平，从而导致生长发育落后、骨龄延迟等。

4.利钠肽受体B（NPR2）基因突变

C型利尿肽通过与NPR2结合，对骨骼生长发育起重要作用。

5.自身免疫

有 ISS的原因之一。对ISS患儿研究发现，患儿血清内存在直接作用于生长激素分泌细胞的抗垂体抗体。Interferonα/β/γ、白细胞介素等多种细胞因子和生长因子均能激活JAK/STAT信号通路（生长激素与受体结合后能够启动JAK/STAT信号通路，从而促进细胞的生长和增殖），并可能通过竞争此信号通路从而诱发ISS。

临床表现1.身高低于同性别、同年龄、同地区、同种族正常参考值平均数-2SD（标准差）。出生时身长和体重正常，且身材匀称。

2.无明显的慢性器质性疾病（肝、肾、心、肺、内分泌代谢病和骨骼发育障碍）。

3.无心理和严重情感障碍，摄食正常。

4.生长速率稍慢或正常，一般每年生长速率10μg/L。

3.血IGF-1、IGF-BP-3（胰岛素样生长因子结合蛋白-3），正常或低于正常值。

诊断1.询问病史

包括患儿出生时的胎龄、娩出方式、身长和体重、有无窒息、畸形等情况；询问母亲的胎次、产次、妊娠及生产史，孕期健康状况，曾患疾病，接触风疹史，饮酒、吸烟史，分娩产程及经过，胎盘大小形状和组织状态，自然流产史等；家族中父母及所有成员的身高情况，父母的青春发育史等。

2.体格检查

身体的测量方法应标准，包括身高、体重、坐高、指距、头围、皮下脂肪厚度等。观察患儿发育是否匀称，头面部、躯干、四肢有无特殊。肌肉的发育、肌张力，全身各器官尤其性器官及第二性征的检查。

3.实验室检查

女孩身材矮小或有轻度畸形时应做细胞染色体核型分析，以排除先天性卵巢发育不全。对内分泌疾病或垂体性侏儒者应检查甲状腺功能(FT3、FT4和TSH)和测定生长激素(各种刺激试验)，测定血中IGH1、IGFBP3水平皆有助于判断GH-IGF轴的功能。对疑为青春发育延迟性矮小及垂体功能障碍者可进行LHRH激发试验和HCG激发试验。

X线检查包括骨龄和头颅正、侧位片。若患儿疑有骨骼病变时，应进一步检查脊柱、胸廓、上下肢，观察骨骺的生长和骨密度等。

治疗由于目前ISS病因尚不十分明确，所以至今仍无统一有效的治疗方案。目前ISS的临床治疗主要涉及重组人生长激素（rhGH）、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）及芳香化酶抑制剂等。

1.重组人生长激素

目前，虽然长期应用生长激素治疗ISS可提高最终身高已成为大多数临床医师的共识，但有关生长激素治疗的有效性和安全性仍有争议。国外多项研究显示，rhGH能有效的增加ISS患儿的最终成人身高，并发现rhGH治疗反应呈明显的剂量依赖性（大剂量优于小剂量），且个体差异性大。所以ISS需要个体化治疗，治疗方案应参考药物的生物利用度及机体对rhGH的应答敏感性等方面。研究结果显示，ISS患儿rhGH治疗4～7年，终身高改善3.5～7.5cm，较大剂量，较早治疗对身高改善越好。

2.促性腺激素释放激素

目前主要用于青春发育期的ISS患儿的治疗，GnRHa可抑制第二性征的发育，延缓骨龄进展，从而维持身高增长潜力，达到提高最终身高的目的。但鉴于单用GnRHa对成年身高的改善作用有限且差异很大，并与用药时间呈正相关，所以通常不推荐单独应用GnRHa治疗ISS。有研究发现生长激素和GnRHa的联合治疗可以提高ISS患儿的最终成年身高，但由于联合治疗的费用较高，目前又缺乏有说服力的临床研究，所以目前不作为推荐治疗方案。

3.芳香化酶抑制剂

芳香化酶抑制剂主要通过抑制芳香化酶将雄烯二酮、睾酮转化为雌酮、雌二醇从而延缓骨骺最终融合，达到促线性生长的目的。理论上芳香化酶抑制剂单用或与生长激素联用均可治疗男童ISS，并有研究发现芳香化酶抑制剂可增加ISS男童的预测成年身高。另有研究提示部分ISS患儿应用来曲唑治疗可发生脊柱畸形。因目前缺乏大样本、长期的临床研究，本药的有效性和安全性还有待证实。

预后重组人生长激素用于治疗特发性矮小症患儿后部分患儿身高增长，经统计其成人期平均身高的增长值为5.2厘米，而治疗的性价比仍不理想。在安全性方面，生长激素疗法在短期内证明是安全的，然而，由于关于长期疗效的研究并无充分理由证明其安全性，因此其长期疗效并不明确。因此生长激素治疗特发性矮小症患儿应该慎重考虑。

预防1.保证睡眠，睡前不进食。

2.每天保证1小时的运动，以可耐受为原则。

3.防止肥胖，均衡营养，防止过多蛋白质、油脂的摄入，适量摄入粗粮、纤维类食品。

4.防止性发育提前，少吃反季节的瓜果蔬菜，不食用保健品，慎重食用可能含有激素的食品或增强免疫力的药物、食物。

5.关注患儿生长发育变化，及时就诊。