[科普中国]-羟甲基化反应

羟甲基化反应(hydroxymethylation)是指有机化合物中的氢被羟甲基（CH2OH）取代的反应。羟甲基化反应又称为Tollens缩合反应，指的是甲醛与含α-H的醛、酮缩合。

释义甲醛本身不含α-H，不能自身缩合，但在碱如氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、三烷基胺等的催化下，可与含α-H的醛、酮进行羟醛缩合，在醛、酮的α-碳原子上引入羟甲基，此反应称为羟甲基化反应，也就是所谓的Tollens缩合，生成的产物是β-不饱和醛、酮。该反应在药物合成中应用广泛。

甲醛和乙醛发生交叉羟醛缩合反应，乙醛α-碳原子上氢被羟甲基取代，这就是羟甲基化反应。乙醛α-碳原子上有三个氢，都可以被羟甲基取代，生成三羟甲基乙醛，它的醛基再被甲醛还原为羟甲基，就成为具有四个羟甲基的季戊四醇。通过羟甲基反应，可以在有机化合物分子中引入多个羟基，是合成多元醇的重要方法。

举例甲醛与丙酮能发生羟甲基化反应，反应方程式如下图所示：

在氢氧化钠碱性40至42度条件下先生成羟甲基化的酮类化合物中间体，在乙二酸存在的条件下可以发生消除脱水反应，生成α，β-不饱和酮的化合物。

在氯霉素（Chloramphenicol）的合成中，甲醛和对硝基-（α-乙酰胺基）苯乙酮在碳酸氢钠的催化下，缩合得到对硝基-（α-乙酰胺基-β-羟基）-苯丙酮。如下图所示：

利尿药依他尼酸（Ethacrynic acid）的合成是以2，3-二氯苯甲醚为原料，经过Friedel-Crafts酰化反应、O-烷基化反应，得到2，3-二氯-4-丁酰基苯氧乙酸，最后与甲醛缩合制得的。

由于甲醛和不和α-氢的醛在浓碱中能发生康尼扎罗歧化反应，因此甲醛的羟甲基化反应和交叉康尼扎罗反应能同时发生，这是制备多羟基化合物的有效方法。如血管扩张药硝酸戊四醇酯的中间体的合成。1

本词条内容贡献者为:

唐浩宇 - 教授 - 湘潭大学