[科普中国]-新型口服抗凝药-

新型口服抗凝药（NOAC）指不像华法林等传统抗凝药那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa1。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。

直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa因子抑制剂获到了越来越多的临床研究证据。

研发背景血栓栓塞性疾病，如：静脉血栓栓塞(VTE)，包括：深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)等严重影响患者的生存率。抗凝药物在预防及治疗这一系列疾病上具有积极意义。过去60年，维生素K拮抗剂VKAs)，如华法林作为临床应用最广泛的口服抗凝剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥了重要作用。传统抗凝药物包括间接凝血酶抑制剂，如针对IIa和Xa因子的普通肝素和低分子肝素；直接凝血酶抑制剂，如水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班和西美加群；维生素K拮抗剂华法林等。然而，传统抗凝药在使用过程中存在很多弊端[2。传统口服药物以华法林为例，虽然抗栓效果明确，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差2。此外，肝素也需要持续监测，有严重的出血、血栓形成、骨质疏松等不良反应，且不能口服。低分子肝素虽然较安全，但不能口服，更没有特效解毒剂，不能用于肾衰病人。

基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社会经济负担以及现有口服抗凝剂的缺陷，过去10年里，研究者致力于开发出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝药物。

药物分类根据NOACs的作用靶点，可以将其分为两类：直接Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂3。

直接Xa因子抑制剂

凝血因子Xa是外源性及内源性凝血途径的交汇点。通过在在磷脂膜表面形成磷脂复合物，即凝血酶复合物，进而激活凝血酶原。直接Xa因子抑制剂即通过与Xa因子的活性位点结合，阻止凝血酶原转变为凝血酶从而发挥抗凝作用，且抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶。代表药物包括：阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班。骨科术后一级预防VTE的ADVANCE试验中，阿哌沙班效果优于依诺肝素，同时二者引起的严重出血发生率无明显差异。

直接凝血酶抑制剂

凝血酶(凝血因子II a)在凝血过程中具有核心作用。直接凝血酶抑制剂特异性阻滞凝血酶的活性，从而阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断了“凝血瀑布”的最末步骤。直接凝血酶抑制剂的抗凝作用不需辅因子，且与维生素K无关；其抗凝效果具浓度依赖性；以灭活游离凝血酶，也可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。代表药物为达比加群。

新型口服抗凝药与传统抗凝药的比较新型口服抗凝药的优势45

相较于传统抗凝药物，新型口服抗凝药(NOACs)具有以下优势：

起效快、半衰期短

NOACs达峰时间基本在4h以内，能够快速发挥其抗凝作用，因此与华法林不同，在应用初期不需肝素类药物的桥接。同时，NOACs的半衰期也远小于华法林，在围手术期或有创操作前调整凝血功能及药物桥接时具备优势。

相互作用少、效应剂量变化小：相比华法林，NOACs与其他药物相互作用的位点少，因此，NOACs相互作用药物的可控性比华法林强。此外，NOACs的推荐指导剂量适用于大多数人，且在不同年龄、性别、种族等情况下无明显效应差别，这就增加了患者的依从性。

不需实验室监测

由于NOACs的抗凝活性不依赖于抗凝血酶且治疗窗宽、效应剂量变化小，因此不需规律监测凝血以根据INR值频繁调整用药。

较低的颅内出血率

出血倾向是抗凝治疗不得不面对的并发症，尤其是颅内出血，常是致命性的。在多个临床

Ⅲ期试验中，和华法林相比，NOACs降低了颅内出血发生率。

新型口服抗凝药的劣势45

缺乏特异对抗剂

至今仍无有效的NOACs对抗剂，而出血风险在抗凝治疗中是不容忽视的，一旦患者出现出血可能，推荐使用活性炭以减少NOACs的胃肠道吸收、尝试透析以减少外周血药物浓度(针对低血浆蛋白结合率药物)或输注血液制品。

缺乏有效的实验室评估抗凝效果方法

尽管NOACs治疗窗口宽，但目前没有特异性观察其治疗水平的实验室指标，存在医生对患者服药监控茫然的问题。

半衰期短，漏服后可能出现严重并发症

NOACs较短的半衰期是一把双刃剑。由于半衰期短，为达到持续的抗凝效果，NOACs需要每天服用。如果漏服，其生物学效应很快消失，因而存在治疗漏洞，尤其是房颤患者，栓子可能脱落而导致并发症。反观华法林，由于半衰期长，生物学效用在服药后的4 d左右仍未消失，即便患者漏服2～3次，也不至于很快引起并发症。

肾功能、肝功能不全的影响

NOACs部分由肾脏排泄，肾功能不全的患者对NOACs药物敏感性强，从而增加了出血风险；尽管NOACs仅有一少部分是由肝脏代谢，然而也会增加肝脏负担，因此，肝、肾功能不全患者应慎用NOACs。

其他

价格昂贵；同时NOACs也存在影响其作用的药物，如CYP3A4和P-gp强抑制剂。

新型口服抗凝药的应用前景目前在全球各地，新型口服抗凝药物治疗血栓栓塞性疾病的多个临床适应证已获得核准。虽然短期内，新型口服抗凝药物尚无法完全取代传统的抗凝剂，但是毫无疑问，NOACs的研发将为抗凝治疗带来新的思路和曙光。

本词条内容贡献者为:

苏敏 - 博士/教授 - 第三军医大学药学院袁恒杰 - 博士/主任药师 - 天津医科大学总医院