[科普中国]-儿童骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征为血细胞减少，血常规示全血细胞减少或任何一或二系细胞减少。骨髓增生活跃，髓系细胞一系或多系发育异常，无效造血及演变为急性髓系白血病（AML）的风险增高。MDS在儿童中非常少见，它的发生与先天性疾病密切相关，并缺乏典型的临床表现，常有贫血，有时感染或出血，部分病例有肝脾肿大。根据2008年WHO分类，儿童难治性血细胞减少（RCC）是儿童MDS常见类型，约占所有儿童MDS的50%。

病因MDS发病机制尚不清楚，临床可分为原发性和继发性。原发病例病因可能与化学性、病毒性或放射性损害有关；继发病例可能与原发疾病使用化疗药物所致，其重要的相关药物为烷化剂，MDS存在原癌基因突变、骨髓体外培养异常以细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。

1.原发性

儿童MDS与成人MDS相比，临床表现区别不大，但儿童MDS中有30%～50%的染色体异常，多数为染色体数量的异常，小于10%为染色体结构异常，其中7号染色体单体最常见，约占30%，其次为8号染色体三体和2l号染色体三体，5q-非常少见。

2.继发性

MDS可由恶性血液病，免疫抑制治疗，职业或其他原因暴露于含有致癌物的环境中诱发。继发性MDS和继发性白血病是一个病的不同阶段，因化疗或（和）放疗而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睾丸癌、消化道癌、脑癌、真性红细胞增多症等。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病，此类儿童MDS发病早，年龄多小于2岁。

临床表现可见于婴儿到青春期的任何年龄段。年龄最小为2个月，最大14岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大。MDS的临床表现差别很大，随病情的演进而逐渐增重。

1.贫血

绝大多数患儿有不同程度的贫血，小部分患儿仅有出血、发热而无贫血表现。

2.出血

发生率为23%～95%，多为较轻的皮肤、黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血，甚至发生脑出血而死亡。

3.发热和感染

患者因粒细胞减少或功能异常易发生感染，疾病后期常有真菌感染，脓毒症常为疾病终末期的并发症和主要死亡原因。

4.肝、脾、淋巴结肿大

10%～76%可见，轻-中度肝、脾肿大，肝大较脾大多见，有淋巴结肿大者较少，占0%～27%，肿大程度不显著。

检查1.血液检查

（1）血常规90%以上有贫血，50%全血细胞减少。血红蛋白F可增高。血小板轻度减低，偶见升高。多数患儿白细胞计数0.30，可能也非真正的原发性AML。对于骨髓原始细胞介于0.20～0.30又无细胞遗传学证据用以诊断的患者，建议2周后重复骨髓检查，如原始细胞增加至0.30以上的患者考虑诊断为AML，肝脾明显大，尤其是白细胞增高的患者通常为AML。

并发症1.出血

严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血，尤其颅内出血常危及小儿生命；若反复输血可致含铁血黄素沉着症。

2.感染

轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振、反复发生口腔黏膜溃疡、坏死性口炎及咽峡炎，可并发败血症，感染多加重出血而导致死亡。

3.其他

贫血严重的幼儿及少儿生长发育迟缓。

治疗治疗方案的确定需要在明确诊断后进行，如未明确诊断即匆忙进行治疗会给后续的诊断带来极大困难。儿童MDS患者的治疗目的是达到治愈，对于成人支持治疗延长生命的目标提出了更高的要求，面临更艰巨的挑战。造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）为儿童进展性MDS首选的治疗方法。在选择治疗方案前，应先将AML中伴有7号染色单体的患者识别出来，这部分患者即使原始细胞比例>0.30，可能也非真正的原发性AML。这部分患者具有MDS的特征，而非原发性AML的特征，此部分患者对于药物治疗反应良好。不需要在第1次缓解后进行HSCT。

鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段，治疗应根据不同的病期而异。一般应遵循按阶段施治的原则。

1.支持治疗

儿童MDS极易发生血细胞减少相关并发症，故在病程中的所有阶段都应强调积极的支持治疗，包括成分输血和抗感染等。还可选用司坦唑醇、糖皮质激素、重组白细胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。

2.诱导分化

可选用顺式或全反式维甲酸、干扰素α、靛玉红、三尖杉碱、维生素D3等或联合用药联合用药。

3.化疗

可选用小剂量阿糖胞苷、阿柔比星、伊达比星、依托泊苷、小剂量三尖杉碱、足叶乙甙及联合化疗。

4.造血干细胞移植

HSCT是惟一治愈该疾病的手段，其3年无病生存率接近50%。白消安、环磷酰胺、美法仑等免疫抑制剂及全相合亲属供者或无关供者的HSCT是治疗儿童MOS的主要手段。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决，故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植，将代替骨髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者，建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常的RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行HSCT，其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行HSCT。儿童进展性MDS（RAEB和RAEB-t）应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体HSCT，如果疾病进展可考虑单倍体HSCT。

预后在儿童MDS中，血小板减少和原始细胞>5%提示低存活率。复杂染色体核型异常是影响儿童进展性MDS预后的最显著因素，MDS进展为MDR/AML的速度各不相同，但仍保持MDS的生物学特性，对化疗不敏感，预后极差。多数MDS患者在进展至白血病之前，就因各种与骨髓异常造血有关的并发症导致死亡。偶有儿童MDS自发缓解的报道，主要限于伴7染色体异常的幼年患儿。儿童MDS进展较快，可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病，且预后差，部分患儿死于感染及出血。儿童MDS的预后与多种因素有关，对于所有儿童MDS，性别与年龄无预后意义，但CMML则年龄越小预后越好，小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。初诊时血小板计数、血液HbF含量及细胞遗传学改变明显者影响儿童MDS预后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-T是疾病的阶段而非独立的型，如有的RA演变为RAEB，再演变为RAEB-t，再演变为白血病；有的在RA或RAEB时死于出血或感染。MDS的演变除少数为急性淋巴细胞性白血病外，多演变为急性粒细胞性白血病，以M1～M6均可见，其中以M1、M2最为多见。因类型不同，治疗措施较多，所以疗效不佳，综合性治疗可能改善预后。儿童MDS发病率低，进展为白血病危险性高，存在高度异质性，尽管目前应用于儿童MDS的治疗方法较多，但治疗效果并不理想。今后仍需多中心联合深入研究MDS的疾病性质、发病机制和诊断分型标准，尤其是疗效差的进展性MDS，为临床诊治提供更为有效的诊断依据和治疗方法。

预防避免接触各种化学物质、电离辐射、病毒等引起白血病的有害因素，避免环境污染，尤其是室内环境污染，慎用细胞毒药物，保泰松、氯丙嗪氯霉素等。做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。

如出现面色苍白、出血、疲倦无力、发热、骨头疼痛，应及时到医院诊治，应遵医嘱进行血液检查，必要时听从医生劝告做骨髓检查及骨髓活检，以求能及时诊断、治疗。MDS与情绪紧密亲密相关，情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。