[科普中国]-药非药，价无价

药非药，价无价

2018年6月，果果出生了，黑黑的眼睛好似观察新世界，小手小脚在空中挥舞着。他的到来给整个家庭注入了新鲜的活力。三个月后，果果和其他孩子一样，看到家人会发出咯咯的笑声，听到声音会把头慢慢地转向发声的方向。但当妈妈竖着抱果果的时候，孩子的脖子好似支撑不住沉重的脑袋，总是靠在妈妈的肩膀上。

经北大医院诊断，果果患上了脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy，SMA）。这是一种罕见病，如果不治疗的话，孩子的存活年龄一般不会超过两岁。采用最新的基因治疗方法能够一次性治愈该疾病，但费用超过200万美元。这个数字给果果的家庭带来了巨大的压力。最终，果果的爸爸妈妈选择用自己一生的辛劳去换取果果的身体健康。

我们不禁感叹：可怜天下父母心！那么，到底什么是罕见病？果果患上的脊髓性肌萎缩又是一种什么样的病？基因疗法是如何治疗此病的呢?

五十万分之一的不幸

什么是罕见病？我国中华医学会医学遗传学分会给出了答案：罕见病即患病率低于五十万分之一或新生儿发病率低于万分之一的疾病。它是发病率低，病种繁多，症状严重的一类疾病。目前已经明确的罕见病有7000多种，其中95%没有特效药。主要原因是罕见病的患者数少，各大药物研发公司很难从经济利益上推动药品研发。

果果所患的脊髓性肌萎缩就是一种罕见病。早在19世纪末，奥地利的神经病学家就记录过脊髓性肌萎缩病症：患病的儿童在刚出生时很正常，但到了10个月大时开始出现了坐立及抬头困难，睡眠时眼睑不能完全闭合等肌肉萎缩的症状，之后又逐渐出现吞咽困难等其他肌肉萎缩等症状。这样的孩子最终会在3岁左右死于呼吸障碍。此病被Werdnig和Hoffmann先后报道，因此称为Werdnig-Hoffmann病。由于在显微镜下可以观察到病人脊髓两侧的神经细胞消失了，该病又被称为脊髓性肌萎缩。那时的生物学发展水平还停留在细胞阶段，只能在细胞水平上分析病症，因此还无法解析其发病机理。

到了1995年，在Werdnig-Hoffmann病被发现约100年后，法国研究人员终于确定了脊髓性肌萎缩是由于孩子的第5号染色体上的SMN1（Survival Motor Neuron 1）基因突变或者缺失而引起的。造成这个突变或者缺失的原因则是孩子的父母双方都在这个基因上有问题，并最终结合到了一起，属于典型的隐性遗传疾病。问题又来了，什么是基因？为什么父母的基因都有问题，但是父母却没有患病？

可怕的肌无力

基因是生物体内遗传物质的最小单位。若将细胞比喻成一个齿轮生产工厂，那么基因就是生产齿轮时参照的设计图纸，蛋白质就是各个生产线按照图纸生产出的齿轮。而这些“齿轮”又组成了细胞这个巨大的机器，推动着它的运转。当基因这张图纸有问题时，对应生产出来的齿轮就有问题，进而导致细胞这部机器无法正常运转。细胞是生物体结构和功能的基本单位，那么当细胞内部不能正常运转后，最终生物体也将失去各种功能。

脊髓性肌萎缩这种疾病就是人体内的SMN1基因异常导致的。运动神经元中的SMN1基因可制造SMN蛋白，它对于脊髓内用于传输大脑指令的运动神经元是至关重要的。当SMN 1基因异常时，人体内的SMN蛋白就会缺失或显著减少，导致运动神经细胞退化，肌肉接收不到完整信号后运动量减少，最终引起肌肉萎缩、肌无力。

不要小看肌肉萎缩、肌无力对人的伤害。人的大量行为都需要肌肉参与，不仅仅是跑跑跳跳，就连最简单的吃饭、呼吸、眨眼睛、微笑等，也要肌肉的运动才能实现。脊髓性肌萎缩症就是因为呼吸障碍才致人死亡的。

基因为什么会异常呢？人体内的基因一半来自父亲，一半来自母亲。一旦父母身体内有不正常的基因，可能子女身上的基因就会出现异常。不过不同的基因出现异常的概率并不相同，比如脊髓性肌萎缩这种疾病，需要父母双方同为致病基因携带者时，才会有25%的几率让孩子成为脊髓性肌萎缩患者。在常规人群中每50人中才有1个是脊髓性肌萎缩症致病基因的携带者，父母同为致病基因携带者的几率并不高。

一家人推动了脊髓性肌萎缩症的药物研究

早在2001年，一个叫Arya的孩子像果果一样患上了脊髓性肌萎缩症。Arya的父母像果果的父母一样，愿意付出一切来挽救孩子的生命。然而与果果父母不同的是，Arya的父母可不是普通人：Arya的父亲是一个对冲基金的创始人，管理着28亿美金的资产；Arya的母亲获得了斯坦福大学的硕士双学历，曾在投资银行工作。他们的经济状况和社会地位使他们有经济能力治好Arya的病。但不幸的是：当时像脊髓性肌萎缩病这样的罕见病研究得不够深入，连缓解的药物都没有。在孩子的生死面前，Arya的父母和果果的父母一样不愿向现实妥协，她们倾尽自己的财力和人力推动了脊髓性肌萎缩症药物的研发。

Arya的父母首先争取了政府对脊髓性肌萎缩症研究经费的支持。Arya的妈妈找到了50位科学家，其中包括DNA结构模型的提出者詹姆斯·沃森，以便向美国国立卫生研究院申请获得更多的研究经费支持。随后，他们又去游说医药公司开展相应的药物研发工作。通过展现脊髓性肌萎缩症药物开发的良好前景来吸引更多的公司加入这项研究工作。与此同时，Arya的父母拿出自己的1500万美元建立了“脊髓性肌萎缩症基金”，致力于这方面的研究。最终在这对夫妇的不懈努力下，很多公司加入了针对脊髓性肌萎缩症的药物研发工作。Arya从5岁起开始坐轮椅，但在Arya父母推动药物研发的作用下，脊髓性肌萎缩症的治疗药物不断出现，延续着Arya的生命。现在的Arya已经成为某著名大学的大学生。孩子爸爸妈妈的苦心得到了应该有的回报。

此药非彼药

脊髓性肌萎缩患者发病的原因是SMN 1基因缺陷或突变，只有细胞中具有正常SMN 1基因才能制造出足够的正常SMN蛋白，脊髓性肌萎缩病症才能得到根治。而前文中提到的治疗Arya的药物均不是针对SMN 1基因的，而是针对SMN 2基因设计的药物。在神经细胞中，SMN 2基因也具备制造SMN蛋白的能力，只是比SMN 1的生产能力要差很多。研发出的脊髓性肌萎缩药物中，大多数的药物是提高了SMN 2基因的蛋白产量，对于病人缺失SMN蛋白的问题进行了补偿。这样的方法仍属于传统的药物治疗，即通过外界物质来影响机体基因或蛋白的运作，从而达到治疗效果。对于脊髓性肌萎缩患者来说，他们需要持续用药，药物仅能暂时缓解患者的症状，无法从根本上治疗他们的病痛。

基因疗法则完全不同，是以取代或校正机体的遗传信息为出发点，通过基因工程技术，将健康人或别的生物乃至微生物的有关基因移植到病人细胞内来取代或矫正病人有缺陷的基因，以达到根治遗传病的目的。基因疗法是当今治疗遗传类疾病的一种创新疗法。

若是齿轮生产工厂中生产齿轮时参照的设计图纸发生缺损或错误，需要召集设计人员设计一份新图纸，通过各项审核后交到指挥中心成为生产齿轮的新设计图纸。那么，我们的身体能否允许科学家将外来的基因送到我们的细胞中呢？

基因治疗按照给药途径可分为“离体”基因治疗和“体内”基因治疗两种。“离体”基因治疗顾名思义，是从病人体内获得某种细胞进行培养,在体外对细胞内的基因进行基因修饰,再将修饰成功的细胞筛选出来进行增殖培养，最终转入患者体内。细胞改造就是一种“离体”基因治疗方法，最具代表性的就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）。T细胞是一种免疫细胞，执行着人体内的“卫兵”职责，不但能杀死入侵的病原体，还能攻击出错的癌细胞。但是道高一尺，魔高一丈，有的癌细胞进化出了欺骗T细胞的方法，能够让“卫兵”误把自己当成好细胞。科学家们从病人体内取出T细胞并进行基因改造，让这些“卫兵”带上能够专门识别癌细胞的“探测器”。然后，科学家们再把这种改造过的T细胞大量扩增，注射回病人体内，就可以对癌细胞大开杀戒了。

与“离体”基因治疗相对的是“体内”基因治疗，即用基因工程的方法直接向人体组织细胞中转移基因的方法。由于人体细胞具有防御机制，不允许外界物质随意进入，因此研究人员必须要想出巧妙的办法，通过基因工程技术将正常的基因转入人体或对人体内有缺陷的基因进行“小手术”，以使基因恢复正常。病毒载体就是一种“体内”基因治疗方法，即将需要改造的基因插入病毒载体，通过注射或输入的方式注入患者机体，利用病毒能够侵入宿主细胞的能力，将所携带的基因送入细胞中，最终达到对病人的基因进行修饰或改造的目的。相对体外细胞改造的方法来说，利用病毒载体的方法具有更广泛的应用场景，适用于更多种类疾病的治疗。

无毒的病毒载体

Zolgen脊髓性肌萎缩症基因疗法是采用病毒载体的基因工程方法，将正常的SMN 1基因输送到患者体内，以达到治疗脊髓性肌萎缩症的作用。那么，病毒载体作为一种病毒，是否有毒呢？

病毒无细胞结构，只具有遗传物质，不能独立生存，它也不具备复制所需原料，因此必须寄生在细胞内，利用细胞内的原料和蛋白机器进行复制。同时，病毒有“鸠占鹊巢”的能力，当它侵入细胞后会干扰细胞内指挥中心的正常运作。病毒能够利用细胞中的原料按照自己的“设计图纸”进行工作，产生组装新病毒所需的蛋白质，在细胞内大量生产新的病毒颗粒，再从细胞内释放出去，侵染其它更多的细胞。当我们身体的细胞都被病毒用来替它干活的时候，我们的机体就会发病了。当然，如果我们的免疫系统能够及时中止这一过程，机体还能自己恢复健康。否则的话，我们就得去看病吃药了。

针对脊髓性肌萎缩症的Zolgen基因疗法是以腺相关病毒（adenovirus associated virus，AAV)）为载体的。AAV是一类特殊的病毒，虽然与腺病毒有关，但并不具备腺病毒那样的毒性。它需要在腺病毒等其他病毒的协助下才会产生具有感染性的AAV，因此被称腺相关病毒。AAV这种病毒有一些有趣的特性。首先，不同型的AAV偏爱不同的组织或脏器，比如AAV9偏爱肌肉、肝脏、肺、视网膜、胰腺以及神经元，即将AAV9注入到机体中时，它将定位到上述相应的组织或器官中。其次，AAV不插入基因组，不改变基因组结构。而且AAV比较小，不易引起机体内“卫兵”细胞的注意，因而能保持持久的体内留存能力和表达能力，而腺病毒载体比较大，进入细胞后，容易与机体内“卫兵”细胞发生战争而最终对机体产生危害。因此AAV这些独特的优势使得它成为了一种非常合适的基因疗法载体。

在Zolgen基因疗法中携带正常SMN 1基因的AAV 9通过注射或输入到人体后，可以定位到神经元细胞，将正常的SMN 1基因带入到细胞中。于是脊髓性肌萎缩患者的神经细胞将能够按照正常SMN 1基因上的信息生产大量的SMN蛋白质，未死亡的运动神经元细胞中产生足够多的SMN蛋白后就可以继续存活，并在大脑和肌肉间起到信号传递的作用。这样一来，机体中的一部分肌肉就可以继续保持运动能力了。

药物有价，生命无价

Arya是幸运的，她的父母有能力为她延续生命，并等到了基因治疗的出现。患病的果果也是幸运的，基因疗法为果果的病症得到治愈带来了希望，但是高额的费用又将一家人拉回到黑暗之中。从孩子的父亲称“愿用夫妻二人余生劳动力和所有财产换取高达200余万美元一支的天价药”，可以看出他们对“天价药”的渴望及无奈。

欧洲罕见病组织已设定“国际罕见病日”，旨在引起社会各界人士和机构对罕见病这种社会问题的关注。在我国，瓷娃娃中心在中国社会福利教育基金会名下专门设立了罕见病群体救助专项基金“瓷娃娃罕见病关爱基金”。我国还有很多罕见病组织，其中北京市美儿脊髓性肌萎缩症关爱中心就是一家专门的脊髓性肌萎缩症公益组织，充分发挥了公益组织的积极作用。各个行业的知名人士也应发挥他们的名人效应，如中国艺人王菲和李亚鹏成立的主要救助唇腭裂儿童的“嫣然天使基金”，虽然十余年的发展中出现了各种问题，但是还是救助了大量贫困家庭的唇腭裂儿童。同时，国家应颁布罕见疾病法律，在医疗保障、社会保险方面做更多的工作。

基因疗法的研发费用是昂贵的，患者的治疗费用也是昂贵的，但基因疗法给人类带来的价值、以及人的生命是无法用金钱衡量的。集聚全社会的力量，帮助需要帮助的人，让那些不幸患有罕见病病人，幸运的感受到来自全社会的关爱。