[科普中国]-上古宝剑斩妖除魔——噬菌体疗法与超级细菌

KPBSPublic Media曾报道过加州大学教授Tom Patterson与病魔战斗的传奇事迹。

Patterson与妻子游览埃及金字塔时突感身体不适，被当地医院诊断为胰腺炎。在接受治疗后Patterson的病情却持续恶化，妻子Strathdee觉得当地的医疗水平真是太low了，于是立刻将丈夫转移到了德国最好的医院。德国的大夫对Patterson做了全面的检查，拿着诊断报告找到了妻子。

“Strathdee女士，这里有一个好消息和一个坏消息。”

“呃……”

“好吧，好消息就是Patterson并没有得胰腺炎。”

“Nice！”

“坏消息就是他感染了超级细菌——‘鲍曼不动杆菌’。”

“Oh,mygod!”

Superbug——自然界的超级bug

世间万物生生相克才能维持自然界的生态平衡，而超级细菌却不断地挑战着这一生存法则。

超级细菌（superbug）, 泛指对多种抗生素具有耐药性的细菌，又称“多重耐药性细菌”。抗生素的滥用，可以说是细菌进化成耐药菌的一大推手。

2016年霍金就在《卫报》上发出警告：“也许不用外星人或陨石撞击出手，人类滥用抗生素所致的 “ 超级细菌”， 就足以颠覆世界秩序。”从长远来看，滥用抗生素莫过于“饮鸩止渴”。人类一手打造的超级细菌，反过头来又毒害着人类。在上文提到的“鲍曼不动杆菌”就是全球六大“毒枭”之一。

鲍曼不动杆菌（图片来源：https://en.wikipedia.org/）

眼看着Patterson危在旦夕，医生们已经向超级细菌举起了白旗。

妻子Strathdee对医生们说：“也许我可以试试！”

“呃……”

原来妻子Strathdee的真实身份是加州大学圣迭戈全球健康研究所的所长兼传染病流行病专家！

Strathdee认为既然主流医学对超级细菌束手无策，就应该另辟蹊径。面对有35亿年进化历史的细菌，人类唯有到远古时代去寻找击败它的武器。 Strathdee历经千难万险最终找到了这把上古宝剑——噬菌体疗法。

噬菌体——人类的“病毒雇佣军”

噬菌体是一种可以感染和杀灭细菌的病毒，利用该特性可以将噬菌体用于抗菌治疗。

鉴于抗生素抗菌的良好疗效，噬菌体疗法渐渐被人们抛之脑后。直到超级细菌的出现，才使得这把上古宝剑得以重出江湖。

▷精简的病毒结构

噬菌体结构简单，只由核酸和蛋白质外壳构成。

包括T4噬菌体在内，大多数噬菌体呈“复合对称壳体结构”，其头部呈二十面体对称，尾部呈螺旋对称。在几何学立方对称结构中，以二十面体容积最大。因此采取此种蛋白结构，使得噬菌体可以包装更多的核酸。

噬菌体结构示意图（图片来源：https://en.wikipedia.org/ ）

噬菌体在自然界中的含量极其丰富，约为107 /cm3，我们每天随食物就可吃下大量噬菌体。根据繁殖方式可分为溶菌性和溶原性噬菌体。

▷溶菌性噬菌体

溶菌性噬菌体是把自己的基因组注入到宿主菌内进行编码和复制，组装成子代噬菌体后裂解宿主菌，释放出子代噬菌体。

▷溶原性噬菌体

溶原性噬菌体将基因整合于细菌染色体上，随细菌染色体的复制而复制，并随细菌分裂而分配至子代细菌的染色体中，从而达到共存状态。偶尔可自发地或在某些外界因素的刺激下，进入溶菌性周期，导致细菌裂解。

根据溶菌性噬菌体的这一特性，可将噬菌体作为抗菌制剂来治疗相关的细菌感染疾病。那么噬菌体是如何吃掉细菌的呢？

以T4噬菌体为例，其溶菌周期包括吸附、注射、合成、装配和释放五个阶段：

▷吸附

吸附是病毒复制的第一步，也是成功的关键。T4噬菌体尾部的尾丝蛋白可与宿主细胞壁上的受体蛋白特异性结合。

▷注射

噬菌体通过尾部收缩将衣壳内的核酸注入宿主细胞内

▷合成

噬菌体基因组利用宿主细胞合成核酸和蛋白质的场所、原料、能量，完成自身大分子的合成。

▷装配

噬菌体大分子以一定方式结合，组装成完整的子代噬菌体，标志着噬菌体的成熟。

▷释放

T4噬菌体装配完成后以裂解的方式释放，释放出的子代病毒又可继续感染新的细菌，启动新一轮的溶菌周期。

T4噬菌体溶菌周期（图片来源：https://en.wikipedia.org/）

亮剑——噬菌体VS超级细菌

相比传统的抗生素疗法，噬菌体疗法有诸多优势。其一，噬菌体是可以复制的“活药”，只需小剂量给药；其二，抗生素的使用容易引起细菌的耐药性，而噬菌体与细菌在自然界中共同进化，因此能克服细菌抗性；其三，抗生素的广谱性导致其会对人体的有益菌产生不同程度的损害，破坏体内菌群环境，而噬菌体的专一性则赋予了我们精准打击的能力。

▷噬菌体鸡尾酒疗法

大多数噬菌体菌株的寄主范围过于狭窄，也在一定程度上限制了噬菌体的临床应用。将多种具有不同裂菌谱的噬菌体制成混合制剂，即“鸡尾酒”，则可以很好的解决这一问题。噬菌体鸡尾酒疗法已被成功应用数十年，由于具有广谱性，且可降低耐受细菌出现的频率，仍是目前噬菌体治疗主要发展方向之一。

▷噬菌体的基因编辑

合成生物学的兴起，使得噬菌体的遗传改造搭上了快车。

溶菌性噬菌体在裂解细菌的同时，会造成细菌内毒素的大量释放，引发机体的炎症反应。利用遗传改造生产复制缺陷或裂解缺陷的噬菌体可避免这一问题。同样，基因编辑也可以赋予噬菌体对细菌的广谱性。

▷噬菌体编码产物

研究发现噬菌体通过“早期蛋白”挟持宿主资源，完成其复制增殖过程。早期蛋白有干扰宿主细胞DNA复制、抑制细胞正常分裂等功能。目前已利用早期蛋白设计出多种小分子抗菌化合物。

同时，包括内溶素在内的噬菌体裂解酶已被用于多种细菌感染的防治，相比活性噬菌体，噬菌体裂解酶具有不可增殖、易于定向操作、较少细菌抗性影响等优点。

噬菌体疗法挽回了Patterson教授的生命，时年70岁高龄的他拥抱着妻子和儿女，对救命恩人感激涕零：“噬菌体疗法对我来说是一个奇迹，也意味着数百万人在未来有了被治愈的希望。”

霍金老先生虽已仙逝，但他对世人的警示却依旧回荡在我们的耳边：“也许不用外星人或陨石撞击出手，人类滥用抗生素所致的 “ 超级细菌”， 就足以颠覆世界秩序。”

当代的科学家不会允许这一幕悲剧的上演，人类在抗生素滥用的道路上终将悬崖勒马。

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