[科普中国]-新疗法或助人类返老还童

有生必有死，这似乎是不可抗拒的自然规律，但古今中外的我们从未停止对长生不老的憧憬。《西游记》里各路妖魔鬼怪想方设法吃唐僧肉，柯南吃了神秘组织研制的APTX4869以后秒变回小学生，好莱坞巨星布拉德·皮特塑造的本杰明·巴顿，经历了从老年逆生长到婴儿的奇幻人生。

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本周，加州大学洛杉矶分校和美国免疫干预组织的一项联合研究，让我们看到了“返老还童”的曙光。

试验人员对10名51-65岁成年健康男子使用一种叫做“再生胸腺”的疗法，发现试验对象开始衰老的免疫系统有了一定程度的恢复，并且许多与年龄相关疾病的风险指数也表现出降低趋势。试验对象们在治疗1年后平均表观遗传年龄约降低1.5年，试验完成时这一数据更是降低了2.5年。相关研究成果刊登在9月份出版的Aging Cell杂志上，《自然》杂志也对此进行了报道。

论文标题截图 图片来源：https://doi.org/10.1111/acel.13028

这项研究一经公布立即吸引了各国媒体的集中关注，难道之前只存在于影视作品中的“返老还童”桥段真的要成为现实了？我们到底应该如何看待这一成果？它的意义到底在哪里？看完这篇文章，相信各位读者自然会找到答案。

表观遗传年龄逆转？是变年轻了么？ 在生物学领域，人类年龄的表示方式有很多种，比如实际年龄（Chronological Age），即从出生之日算起的年龄。而生理年龄（Biological Age）和表观遗传年龄（Epigenetic Age）是指通过测量生物学指标得到的年龄。此外还有骨龄（Bone Age）和心理年龄（Mental Age）等。表观遗传年龄由加州大学伯克利分校的科学家团队在2013年提出，目前已经获得了许多学术界同行的认可和引用。

染色体、DNA及位于其上的碱基对 图片来源：Freepik.com

那么，什么是表观遗传？

我们知道**身体的细胞、组织乃至器官、系统，都是由基因通过调控蛋白质的合成来维持正常功能并实现新陈代谢的。**相同的基因碱基序列每次调控蛋白质合成（这一过程称为基因表达）时都应该得到相同的结果，好比从同一篇原稿复制而来的复印件，都应该与原稿保持同样的内容。

然而，实际是，**即便是相同的基因碱基序列，每次表达时都会受到一定因素的影响，从而使表达结果与原本的碱基序列产生微弱的差异。**这些影响因素包含组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA调控等。这就好比即便按照同一份原件进行影印，每一份复印件与原件之间，以及每一份复印件之间，都会存在微弱的差别。而且，**基因表达的次数越多（也就是生物体年龄越大），这种差异的积累效应就越大，表达出的结果偏离原本的碱基序列就越远。**下图中的两只克隆小鼠，DNA碱基序列完全相同，但由于DNA甲基化差异而导致尾部特征差异明显。

DNA甲基化造成的性状差异 图片来源：Emma Whitelaw, University of Sydney, Australia

科学家们发现，**如果能够精确测定基因表达偏离碱基序列的程度，就能够反推出该个体的年龄，**学术界把这项技术称为“表观遗传学时钟”。而表观遗传学年龄就是通过表观遗传学方式测定出的年龄（并非实际年龄）。例如，目前表观遗传学预测实际年龄时，常会观测人体细胞的DNA甲基化水平与年龄的变化关系。

**随着年龄的增长，DNA甲基化水平不断提高，并且呈现出明显的阶段性变化特点。**起初此方法的误差在2.7年左右。但在2018年，加州大学伯克利分校的团队在比对不同组织样本后发现，口腔上皮细胞的测量误差仅为1.08年。

这次的美国科学家团队就是通过一系列操作观察到了试验个体表观遗传学年龄的逆转。**虽然并非是真正的返老还童，但表观遗传学年龄也确实在一定程度上代表了个体的年轻程度。**那么，他们是如何实现这一“神迹”的呢？

能活多久？这个器官的衰老速度影响很大 胸腺是重要的淋巴器官，也是人体较早衰老的器官。由胸腺衰老引起的免疫细胞群的枯竭问题早已为人所知，它会进一步导致T细胞受体库的崩溃，从而引发一系列与年龄相关的免疫疾病和癌症等。研究发现，在百岁老人中常可以看到基于胸腺的免疫功能得到良好维持，这也从一个侧面说明健康的胸腺与长寿之间确有一定关联。

因此，研究人员提出了一种叫做胸腺再生的方案，即通过一定方式促使胸腺再生，获得某种程度的免疫修复，为阻止或逆转免疫衰老提供新思路。那么，怎样实现胸腺再生呢？

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胸腺再生——“返老还童”的可能机制

我们都知道生长激素能促进骨骼生长，其实生长激素在动物和人类HIV患者中还具有胸腺营养和免疫重建作用。但同时有研究表明生长激素会诱发糖尿病，这并非我们想要的结果。因此，试验人员同时结合了生长激素与**脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍（一种治疗糖尿病的常规降糖药物）**试图抑制这种“致糖尿病”效应。DHEA和二甲双胍本身对胸腺没有任何作用，但可抑制一系列与正常衰老相关的有害影响。

试验志愿者试验前和九个月后胸腺核磁共振图像

图片来源：https://doi.org/10.1111/acel.13028

试验中测量了一系列不同的表观遗传学衰老特征，观测的各种表观遗传时钟都显示出表观遗传年龄的明显回归。治疗9个月后，表观遗传老化逆转也明显加快。上图为一名志愿者分别在试验开始前和试验9个月后的胸腺核磁共振图像。白线表示胸腺边界，变暗表示非脂肪组织代替脂肪。结果显示其胸腺密度明显得到改善，胸腺无脂肪分数总体显著增加。

其次，该团队还监测了志愿者体内一种名为CD38的表观遗传学标志物含量，CD38的表达增加与小鼠年龄相关的组织耗竭有很强的相关性，并且很可能在人类中也是如此。而该试验中的志愿者们CD38阳性单核细胞剧烈减少，并且在治疗结束后这种减少仍持续了6个月。这可以视为是表观遗传年龄逆转的一种体现。

现在说人类揭开“返老还童”的奥秘还为时尚早 虽然获得《自然》杂志的加持，但这项研究仍然有相当多的“槽点”。首先，论文并未明确解释这种逆转衰老的机制。而且，临床研究的数量规模较小（一组7人，另一组3人），治疗期间（1年）只实施了两次血液采集，因此试验结果可靠性有待进一步证明。此外，志愿者还出现了可能与治疗相关的轻微副作用，包括关节痛（2例），焦虑症（1例），腕管综合症（1例），体液潴留（1例），轻度男性乳房发育（1例）和肌肉酸痛（1例）。

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但我们必须承认，从这篇论文的结论来看，**生长激素，DHEA和二甲双胍这几种药物的特定组合的确为我们真正实现衰老逆转提供了新方案，类似的治疗途径也有可能因此而获得启发。**同时，这篇论文对于解释之前不可预测的表观遗传老化逆转也有重要的参考作用。

**表观遗传年龄不能测量衰老的所有特征，也不是衰老本身的同义词，但它是目前预测生物学年龄和相关疾病风险较为准确的一种方法。**虽然未来还有许多研究工作要做，但每一项试验都是前进道路上的奠基石。有朝一日，“返老还童”可能真的不再是梦幻。

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参考文献：

1. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans.

2. The methylome: approaches for global DNA methylation profiling. In: Trends Genet.

3. DNA methylation in health, disease, and cancer.