[科普中国]-被诺奖遗忘的伟大发现：T细胞和B细胞，定义现代免疫学的起点

提到免疫系统相信大家都不陌生，它负责抵御外来病原体的攻击以及肃清人体内变异细胞的反叛，维护我们身体的正常运转。实际上，人类对于免疫系统的认识经历了漫长的过程，直到半个世纪前，免疫才真正发展为一门学科，而其中的起始点便是T细胞和B细胞的发现。T细胞和B细胞的作用之重要以及用途之广泛，让它们被发现之后的免疫学研究产生了翻天覆地的变化。2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了癌症的免疫治疗方向，而这种治疗的原理正是通过释放被癌细胞抑制的T细胞功能，来达到治疗癌症的目的。然而，令所有人不解的是，T细胞和B细胞的发现者，Max D. Cooper和Jacques Miller，竟然一直与诺奖无缘。幸运的是，在今年的9月，他们终于获得素有诺奖“风向标”之称的拉斯克奖。而这距离T、B细胞被发现已经有50多年。图：Max D. Cooper（左）和Jacques Miller （右）；来源：Wikipedia/WEHI免疫系统的发育过程受到精确的调控，它的运转机制也毫不亚于一本情节错综复杂的长篇小说。由于篇幅限制，今天的文章中我们只详细介绍其中的两种非常重要的细胞，T细胞和B细胞。B细胞和T细胞的发现：伟大的巧合T细胞和B细胞都是通过精确制导对病原进行打击的细胞类型，但是由于工作机制的不同，它们并不是经常一起出现。讲一个故事让大家感受一下它们的实力，其中先让B细胞客串一下反派：一个叫Emily的小姑娘在她5岁的时候得了急性淋巴细胞白血病，她体内肆虐的是一种恶性B细胞。这种病在儿童中比较多见，也有85%的病人在经过两轮化疗之后就可以痊愈，甚至都不需要去做骨髓移植。可惜Emily不是那幸运的85%之一，她体内的恶性B细胞甚至躲过了高强度化疗的剿灭。走投无路的医生和科学家尝试了一种实验性的方法，取出她的T细胞进行改造，然后派它们去她身体里清除了恶性B细胞并守护她至今。图：B细胞3D透视图（左，Blausen.com staff，2014）和人类T细胞扫描电镜图（右，Wikipedia/公有领域）这里需要先为B细胞正个名。健康人体内的B细胞并不是坏人，反而是我们免疫系统当中非常重要的组成部分。B细胞的“B”来源于它第一次被发现的动物器官——鸟类的法氏囊Bursa of Fabricius（并不是”笨蛋”的B，在此要特别提醒看过《工作细胞》的童鞋们），它负责的部分被称为体液免疫，其最重要的功能就是制造抗体。而T细胞的T来源于它们的主要发育场所——胸腺thymus，在免疫系统中负责的工作被称为细胞免疫。T细胞基本分为两种类型：一种携带CD4分子，被称为辅助性T细胞，也叫做CD4 T细胞，负责帮助其他免疫细胞的工作；另一种携带CD8分子，被称为杀伤性T细胞，也叫做CD8 T细胞，负责杀死不正常的人体自身细胞。最早发现B细胞在鸟类的法氏囊中产生的人就是Max D. Cooper。他用鸡做实验，发现切除掉法氏囊并接受X射线照射的雏鸡体内完全没有抗体产生。之后通过切除鸡的胸腺，他又发现了胸腺是T细胞的发生场所。Jacques Miller的实验动物则是现在都被广泛使用的小鼠。他发现小鼠被切除胸腺之后丧失了对异体器官的排异反应，也由此鉴定出人类最后一个未被认识的器官——胸腺的功能。此后，他鉴定出淋巴细胞分为T细胞和B细胞两个类群，分别源自小鼠胸腺和骨髓。B细胞和T细胞如何在人体内发挥效用？作为哺乳动物的一员，人类B细胞的祖先在我们的骨髓里发育分化，经过基因重排等等过程，让成熟的每一个B细胞都带一种能识别不同物质结构的蛋白分子，称为B细胞受体（BCR）。当有病原入侵我们，遇上带着能识别它的受体的B细胞，这个B细胞就会复制自己，并且制造更多受体（此时被称为抗体）分泌出去，如同拿着匕首的忍者扔出飞刀。抗体飞出去结合在病原上，可以直接杀死或者帮助其他免疫细胞杀死这些病原。当病原被清除，失去了目标的B细胞大多数会自然灭亡，留下少部分分泌抗体在体内巡逻一段时间。我们注射的大部分疫苗也是利用了体内的B细胞，让它们识别与病原体有相同结构的疫苗，然后制造出在体内巡逻的B细胞和抗体，保护我们不受真正病原的侵害。图：B细胞执行功能的过程，复制受体识别和消灭病原；来源：Wikipedia，有改动T细胞的成长过程跟B细胞非常相似：T细胞的祖先从骨髓移动到胸腺然后发育分化，每一个成熟的T细胞也是带着不同的受体（TCR）在体内巡逻。T细胞不会自己去识别病原体，它需要抗原呈递细胞将处理好的病原碎片交给它。辅助性T细胞在识别病原之后，会迅速增殖成熟并制造大量细胞因子，辅助其他类型的免疫细胞，例如B细胞和杀伤性T细胞。刚才我们的故事中Emily被改造的T细胞就是杀伤性T细胞，它们被激活之后可以杀死人体内被感染的细胞和癌变的细胞。被病原体感染的细胞非常好办，只要它们表面上带了不属于人体的物质，杀伤性T细胞就会识别它们并将其杀死。而癌变的细胞就要狡猾得多，他们携带的物质绝大部分都是人体内本身存在的物质，只是跟正常细胞有数量上的差别，而正常的免疫细胞不会识别或杀死自体的细胞，这就是癌细胞常常得以逃脱免疫监控的原因。在我们之前提到的案例中，科学家通过改造Emily的杀伤性T细胞，赋予它们识别一个只在B细胞表面出现的分子——CD19的能力。被改造过的细胞叫做CAR-T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，嵌合抗原受体T细胞)，它们将Emily体内的B细胞全部清除掉之后，还留有一少部分一直巡逻，以防恶性B细胞卷土重来。虽然正常的B细胞也同样牺牲了，但是免疫力被削弱总比死于白血病要好得多。图：CAR-T治疗过程，改造杀伤性T细胞来识别和消灭B细胞；来源：Wikipedia可以说，是T细胞和B细胞的发现让免疫治疗成为可能。在维持免疫系统的众多细胞中，T细胞和B细胞是非常合适的利剑，因为它们易于分离和培养，能在体外大量增殖，并且作为获得性免疫的一部分在体内拥有非常强大的力量。至于Max D. Cooper和Jacques Miller最终会不会获得诺奖，我觉得已经根本不重要了，他们的名字将永远地被记录在教科书上，接受世世代代生物医学学生的顶礼膜拜。作者 | 陆修远 大阪大学 免疫前沿研究所研究员审稿 | 李卓思日本理化学研究所 干细胞中心研究员责编 | 高佩雯文章由腾讯科普“科普中国头条创作与推送项目”团队推出转载请注明来自科普中国参考资料1. https://www.chop.edu/stories/relapsed-leukemia-emilys-story2. CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia.Shannon L. Maude et al, Blood Jun 2015, 125 (26) 4017-4023; DOI: 10.1182/blood-2014-12-5800683. Alexander D. Gitlin& Michel C. Nussenzweig, Immunology: Fifty years of B lymphocytes, Nature 517, 139–141 (08 January 2015) doi:10.1038/517139a4. Geoff Watts, Jacques Miller: immunologist who discovered role of the thymus, The Lancet VOLUME 378, ISSUE 9799, P1290, OCTOBER 08, 2011 DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61565-1