[科普中国]-从抗疟疾到治疗红斑狼疮，屠呦呦团队到底取得了哪些新突破？

6月17日，诺贝尔奖得主屠呦呦率领的研究团队通过新华社等媒体向全球公布了最新的研究进展。一时间，“重大科研新突破”“青蒿素”“疟疾”“双氢青蒿素”“抗药性”“放大招”等关键词频频出现在媒体头条，引发了公众对抗疟研究和明星药物“青蒿素”的又一轮关注。青蒿素是怎样对抗疟疾的？双氢青蒿素又是种怎样的神奇物质？利用青蒿素进行疟疾治疗为什么会出现抗药性？针对青蒿素联合疗法的抗药性问题屠呦呦团队又提出了什么新的治疗方案？双氢青蒿素除了抗疟疾还有什么新的用途？这篇文章将为大家揭开这些问题的答案。疟疾和青蒿素疟疾，民间也称为打摆子、寒热病。作为一种古老的疾病，人类对疟疾的记载可以追溯到4000多年之前。早在公元前2700年，中国的古典医书《黄帝内经》中就描述了疟疾的相关症状：发热、寒颤、出汗退热等。疟疾是一种寄生虫传染病，其病原疟原虫主要借助蚊虫传播。当携带疟原虫的雌性疟蚊叮咬人类时，疟原虫就可能通过蚊虫的唾液进入人体。在有效的药物出现之前，疟疾曾经是热带和亚热带地区最为流行且最为致命的传染病。直到2016年，全世界仍然有2.16亿人次感染疟疾，其中44.5万人死亡。世界卫生组织最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示，疟疾仍然是世界上最主要的致死病因之一。同时，部分地区出现的“抗药性”难题已经成为了当前抗疟面临的最大技术挑战。目前常见的抗疟药物有奎宁、氯喹、青蒿素及其衍生物等，前两者为早期的抗疟药剂，曾经为人类的抗疟事业立下过汗马功劳，至今仍然活跃在抗疟第一线。然而，奎宁和氯喹均有较强的副作用，且在多年的使用过程中不可避免地产生抗药性问题。目前，在东南亚的一些地区，奎宁和氯喹已经几乎无法对疟原虫形成有效的杀灭了。上世纪六、七十年代，我国科学家屠呦呦率领的523课题组从黄花蒿中提取了青蒿素。这种新型的化合物在问世早期并没有引发太多的国际关注，但青蒿素类化合物如今已经发展为所有抗疟药物中起效最快、效果最好、抗药性表现最轻的一种，成为现今全球范围内对抗恶性疟疾的标准方法。屠呦呦也因此成就，于2015年荣获诺贝尔生理及医学奖。青蒿素类化合物是如何抗击疟原虫的？虽然已经在临床上拯救了无数人的生命，青蒿素对疟原虫的作用机制仍然没有完全阐明。一般认为，青蒿素分子结构中存在一种被称为“过氧桥”的“活性化”部分，这种特殊的结构可以和二价铁离子结合，并在这一过程中释放出大量的活性基团。巧合的是，疟原虫进入人体后所寄生的红血球中，就存在大量的含铁化合物——血红素。疟原虫破坏红血球的过程中，血红素从细胞内大量释放到细胞外，并与含有“过氧桥”的青蒿素分子发生药物反应，同时释放大量活性化的有机自由基。这些自由基具有极强的反应活性，它们会与疟原虫体内的某些蛋白质迅速结合，使其蛋白功能丧失，干扰疟原虫的正常生理活动从而令其死亡。更妙的是，由于人体中红血球以外的部分基本不含有铁，青蒿素无法在人体内广泛地与铁离子结合，也不会释放出过量的活性自由基，对人体其它正常活动影响轻微。因此，青蒿素类化合物对人体副作用相比早先抗疟药物得以大幅减轻。在临床治疗过程中，中国科学家们又在青蒿素的基础上开发了双氢青蒿素、青蒿琥酯，蒿甲醚等药物。其中的双氢青蒿素不仅扮演着青蒿素类药物活性代谢产物的角色，还可独立成药。1985年中国中医科学院开始着手将青蒿素结构转化为双氢青蒿素的研究，并于1992年7月获得新药证书。双氢青蒿素相较于其它药物具有下列优势：首先，它比青蒿素和肌肉注射的蒿甲醚抗疟效果更好；其次，和静脉注射的青蒿琥酯抗疟速度相当，且口服方式安全有效；另外，复发率较之前药物也明显降低。简单来说，双氢青蒿素是青蒿素通过升级改造后的新药物，其抗疟疗效高于青蒿素10倍，可口服途径给药，而且复发率明显降低。临床实验杀虫速度相当于静脉注射的青蒿琥酯，优于肌肉注射的蒿甲醚。青蒿素的抗药性问题及新的治疗方案利用青蒿素进行疟疾治疗为什么会出现抗药性？青蒿素是一种化学物质，与所有的化学药类似，一旦反复使用，抗药性的产生将难以避免，人类只能不断升级手中的武器，更新药物和疗法。那么，屠呦呦团队这次公布的新成果中，都有哪些针对抗药性问题的具体措施呢？目前临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程仅为三天，而青蒿素在人体内的有效时间很短，这意味着疗程内真正高效的杀虫窗口只有有限的4至8小时。现有的耐药虫株充分利用青蒿素特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，避开了杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性，使青蒿素联合疗法出现“失效”。治疗时间少和部分辅助药物不能有效发挥作用，疟原虫自然无法杀死。针对“抗药性”难点，屠呦呦的团队用三年多的时间，提出了两种新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，获得了明显的疗效。青蒿素的全新应用：治疗红斑狼疮红斑狼疮（Lupus erythematosus）为一系列自体免疫性疾病，即免疫系统非正常地攻击自身正常组织。症状可能发生于全身各处，包含关节、皮肤、肾、血球、心脏，以及肺。最常见且最严重的形式为全身性红斑狼疮，最为明显的表现是脸部皮疹。“流行乐之王”迈克尔杰克逊，《小妇人》的作者美国小说家路易莎·梅·奥尔科特以及Lady Gaga都受这种疾病折磨。令人遗憾的是，人类迄今为止仍然没有根治红斑狼疮的方法。屠呦呦团队最新发布的研究成果显示，青蒿素有望成为治疗“具有高变异性的红斑狼疮”的有效药物。前期临床观察数据显示，青蒿素对盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮治疗有效率分别超过90%和80%。国家药品监督管理局《药物临床试验批件》显示，由屠呦呦团队所在的中国中医科学院中药研究所提交的“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应症临床试验”申请已获批准。新药临床试验共分三期，目前一期临床试验在2018年5月正式启动，样本量120例，全国15家单位共同参与开展研究，目前志愿患者没有发生非预期不良事件，谨慎地说这个结果趋势是相对乐观的，二三期临床试验如果顺利，预计新双氢青蒿素片剂最快2026年前后获准上市。这种治疗全身性红斑狼疮疾病的新药物，将会给患该病的病人带来新的希望。屠呦呦团队在传统医学和现代医学之间架起了一座桥梁，让中国医学的智慧成果得到越来越多国家的认可，希望中国科学家在青蒿素研究的国际舞台上继续发出更多强有力的声音。作者 | 【中】陈露 日本大阪大学药学院博士生审稿 | 【中】陆修远 日本大阪大学前沿免疫研究中心研究员编辑 | 王波