[科普中国]-一文读懂基因编辑：“魔剪”如何成为疾病克星？

你发现了没有，在科幻电影中，平民出身的“超级英雄”都有一个共同点：他们的超能力往往不是靠勤学苦练练出来的，而都是靠修改基因改出来的！虽然超能力在现实中并不存在，但是修改人类的基因早已成为了现实。今天咱们就来说说，新闻里常说的基因编辑是怎么回事？编辑基因会有啥好处？（一）先说说基因是啥。基因说白了，就是制造生物体的图纸。生物体的大部分细胞里都有这样一整套的基因图纸。蜘蛛侠之所以能吐丝，能飞檐走壁，靠的就是基因图纸的指导。只不过，基因这种图纸，不是直接把生物特征画成了图，而是将它加密成了一串密码。这串密码也不是用普通人能看得懂的符号写的，而是由四种特殊的化学分子排列成的。这四种化学分子分别记作A、T、C、G [注：1]。在细胞中，这串由化学分子排列形成的密码长链就是我们平常说的所以，基因编辑，就是像我们编辑手机中的文字一样，编辑 DNA 分子中某几个特定的化学分子！那么，基因编辑跟我们普通人又有什么关系呢？（二）人会有缺陷，计算机程序会有缺陷。同样的道理，生物细胞里存放的基因图纸也会有缺陷。有时候，基因缺陷的后果很严重。因为图纸出了问题，造出的零件就可能出问题。零件出了问题，使用零件的机器就可能出问题。最严重的时候，整个“生命工厂”都会因此产生重大事故。实际上，许多打针吃药做手术都治不好的病，都是跟基因缺陷有关。比如，有一种病叫作联合免疫缺陷。得了这种病的小孩，免疫系统几乎完全失灵，通常只能住在与世隔绝的气泡舱里。这种病的一种较常见的原因是 ADA 基因存在缺陷。除此之外，癌症、血友病、白化病等等，甚至某些高血压和糖尿病，都跟基因缺陷有关。所以，就算我们不想制造超级英雄，为了身体健康，我们也得了解一点基因编辑的知识。（三）要想搞清楚基因该怎么编辑，就得先分清楚基因存在哪类缺陷。粗略地说，基因缺陷可以分为两类。一类叫作“该有的没有”，另一类叫作“不该有的乱有”。1.该有的没有假如基因缺陷导致某个基因造出的零件不好用，或者干脆啥也造不出来，就属于该有的没有。此时，科学家就会往细胞里添一个好用的基因，也就是“缺啥补啥”[1]。这种任务通常由某种改造过的病毒来完成。说白了，就是让病毒把好用的基因塞到细胞里。比如，1990 年，美国国立卫生院临床中心就是用添基因的办法（即添加正常的 ADA 基因），治好了一个患有联合免疫缺陷的小女孩。于是，这个小女孩再也不用在气泡舱里生活了。话说回来，往细胞里添基因虽然也属于基因编辑，但这种方法有点儿不够精准。因为用这种方法添加的基因，会在 DNA 密码链中随便找地方落脚，有点儿不受控制。相比之下，下面这种情况才是手术刀级别的“基因编辑”。2.不该有的乱有假如基因缺陷的后果不是零件不好用，而是零件功能错乱，导致不该有的乱有，那么，添基因的办法就不管用了。这个时候，科学家必须把基因的缺陷修改掉，也就是像编辑图纸中的错别字/错线段一样，直接在 DNA 密码链特定的位置上插入、删除、替换其中的某几个密码字符（即“化学分子”），才能彻底解决这个问题。这就是手术刀级别的基因编辑。比如，有一种叫作 HTT 的基因包含 9000 多个密码字符，其中的字符难免会出错（注：多出来好几处内容为“ CAG ”的密码序列）。如果“错别字”数量超过一定阈值，人类和小鼠就会得一种奇怪的遗传病，叫作亨廷顿舞蹈症。科学家发现，利用基因编辑技术，把 DNA 密码链中的“错别字”编辑掉，小鼠的亨廷顿舞蹈症就能治好[2]！（四）在人类的 DNA 中，密码字符的数量高达几十亿个怎样才能改正其中的“错别字”呢？可以设想，不管用什么办法，这个过程一定会分成三个步骤：所以，科学家要想实现基因编辑，就需要有一套好用的工具，配合细胞修复机制，共同完成这几个步骤。那么，世界上真的存在这么好用的工具吗？（五）这样的工具真的存在，而且，它们往往存在于自然界的生物细胞中。例如，最近格外出名的基因编辑工具CRISPR/Cas 系统，就是在细菌体内发现的。CRISPR/Cas 原本是细菌的免疫系统，最擅长剪断特定的 DNA 。经过科学家改造后，它就可以帮助我们编辑指定基因了。比方说，在这套工具中，专门有一串化学分子（向导RNA）可以在 DNA 密码链中识别“目标错别字”。一旦它找到了“目标错别字”，就会像拉链一样，跟一条 DNA 密码链紧紧地扣在一起。这就是第一步。此时，有一种和它组合在一起的蛋白质（Cas9）就会对准DNA密码链的这个位置，“咔嚓”剪一刀。这就是第二步。最后，细胞的修复机制会发挥作用，按照科学家指定的“内容模板”，把“错别字”改对，再把 DNA 密码链接好。这就是第三步。咱们在上文说的编辑小鼠 HTT 基因，治疗小鼠亨廷顿舞蹈症的实验，用的就是这套工具（CRISPR/Cas 系统），是不是很厉害？可惜，目前这种工具还不够成熟，暂时还没有用在人体的基因编辑中。（六）虽然 CRISPR/Cas 系统现在风头正劲，但它目前还存在两个不足：一是脱靶效应，二是缺乏默契。第一个不足是脱靶效应。也就是说，在它识别错别字的时候，可能会误伤某段正常的密码链（比如，一段密码链的内容跟“目标错别字”很像，但不完全一样时）。这个道理很简单。CRISPR/Cas 系统本来就是细菌的“锄奸队”，它的任务是铲除病毒植入的病毒基因。由于病毒的基因会不断变异，所以它得有一定的灵活度，不能总是要求100%的匹配。而且，由于人的某些基因是成对地出现在一对染色体上的。当一对基因都存在缺陷时，编辑基因的任务量就会翻倍，难度也会随之增加。第二个不足是缺乏默契。CRISPR/Cas 系统再怎么经过改造，它也是从细菌来的。细菌没有细胞核，跟人这样的有细胞核的生物非常不同。CRISPR/Cas 系统跟人体细胞修复机制打配合的时候，就好比让C罗跟篮球队员打配合，肯定会缺乏默契。所以，某些 CRISPR/Cas 编辑工具把 DNA 剪断以后，细胞会胡乱补一通，结果导致“错别字”不但没改对，反而成了“错上加错”。（七）当然，正是因为技术还不够成熟，科学家才要继续研究它。截至 2017 年底，科学家正在进行或已完成的基因治疗临床试验高达 2400 多项。这些试验有的想要治疗癌症（64.6％），有的想要治疗单个基因引起的遗传病（10.5％），有的想要治疗传染病和心血管疾病等跟多个基因有关的疾病（7.4％）。其中一些试验，就需要用到基因编辑技术。虽然现在基因编辑技术在科学、法律和伦理等层面仍然面临着许多挑战，但种种结果显示，用它治疗疾病的潜力非常大。要想改善人们的健康，将基因编辑真正地用在实处，我们不仅需要科学家的努力，还需要全社会一起努力。作者 | Sheldon 科学漫画工作室审稿 | MarvinP 加州大学洛杉矶分校研究员责编 | 高佩雯文章由腾讯科普“科普中国头条创作与推送项目”团队推出转载请注明来自科普中国注释：1. 在生物学中，A、T、G、C分别代表腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶(C)。生物学家常常把它们统称为碱基。在DNA分子中，碱基是成对出现的。其中，A和T组成一对，G和C组成一对。所以，一个DNA分子，就是由配对碱基组成的两行密码序列。并且，这两行密码序列保存的信息内容是完全等价的。当一个细胞分裂成两个细胞的时候，DNA分子就会以这两行密码序列为蓝本，进行自我复制，复制出两个一模一样的DNA分子，然后把它们分配给两个细胞。2. 一个DNA分子上包含大量的碱基序列，也就是包含大量的密码序列。其中一些密码序列读取以后，什么零件也造不出来，并不直接影响生物体的形成和发育，叫作非编码DNA。另一些密码序列会被细胞当作零件的图纸来读取，这些序列就叫作基因。细胞读取了基因图纸以后，就会参照图纸的说明，制造出相应的零件。其中每一种零件，就对应一种拥有特定功能的蛋白质。这些蛋白质有的变成了生物体的一部分，有的负责调控生物体的生长和发育。一个生物体的全部遗传信息，就叫作这种生物体的基因组。3. 3月1日，中科院神经所的杨辉团队在《科学》杂志上发表了一篇论文，用一种新技术（Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection）检测了几种基因编辑工具存在的缺陷。他们发现，CRISPR/Cas系统本身产生“错上加错”的情况并没有想象中的严重，但科学家改造它时给它额外添加的“剪辑编辑器”（BE3.0）会产生非常多的“错上加错”的结果。4. 本漫画已对基因编辑的过程做了大幅简化。实际过程跟科学家对“CRISPR/cas系统”的改造手段有关，也跟编辑基因时具体的需求有关。参考文献：1.王立铭，《上帝的手术刀》，浙江人民出版社。2.M. Eisenstein, CRISPR takes on Huntington’s disease, Nature 557, S42-S43 (2018).3.Dunbar CE et al., Gene therapy comes of age, Science, Vol. 359, Issue 6372, eaan4672.4.何东明, 中国学者在Science发表两篇论文，同时揭示碱基编辑器脱靶奥秘. http://www.zhishifenzi.com/news/biology/5322.html5.E. Zuo et al., Cytosine base editor generates substantial off-target single nucleotide variants in mouse embryos, Science 10.1126/science.aav9973 (2019).6.S. Jin et al., Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice, Science 10.1126/science.aaw7166 (2019).