[科普中国]-雷尼酸锶片

雷尼酸锶片，适应症为用于治疗绝经后骨质疏松症，降低椎骨骨折和髋部骨折的风险。

成份主要活性成份及其化学名称：本品主要成份为雷尼酸锶，其化学名称：2-[2-羧基-4-氰基-5-[N，N-二(羧甲基)胺基]噻吩-3-基]乙酸 二锶盐。
化学结构式：

分子式：C12H6N2O8SSr2
分子量：513.49

性状本品为类白色至微黄色片。雷尼酸锶为类白色至微黄色粉末；无臭、无味；极具引湿性。雷尼酸锶在水中微溶，在甲醇、乙醇或三氯甲烷中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶。

适应症用于治疗绝经后骨质疏松症，降低椎骨骨折和髋部骨折的风险。

规格0.5g。

用法用量推荐剂量为每日2克(4片)。雷尼酸锶与牛奶或乳制品有相互影响，为保证疗效，本品只可以水服用。
采取雷尼酸锶治疗的患者，若膳食中缺乏足够的维生素D和钙，应作相应的补充。请勿在睡前服用钙制剂，请勿将钙制剂和雷尼酸锶同时服用。
食物、牛奶及乳制品会降低雷尼酸锶的吸收，因此本品需在两餐之间服用。考虑到本品吸收缓慢，为取得更 佳疗效，雷尼酸锶可在睡前服用，但最好在餐后至少2小时后服用。
骨质疏松通常需要长期的治疗。请按照医师建议的疗程坚持服用雷尼酸锶，这将对疗效起到至关重要的作用。

不良反应与所有的药物一样，雷尼酸锶也可能有不良反应，但并非每个人都会发生。在临床试验中，雷尼酸锶最常见的不良反应为头痛（3.0%）、恶心(6.6%)，腹泻(6.5% v)，稀便(1.1%)、皮炎（2.1%）和湿疹（1.5%）等。但这些不良反应是轻微而短暂的，与安慰剂组相比没有明显差异，通常不会引起患者停止治疗。
报道的其他不常见的不良反应包括凝血、晕厥及记忆障碍，罕见癫痫发作。
在Ⅲ期安慰剂对照的临床实验中，雷尼酸锶治疗组静脉血栓栓塞（VTE，包括肺静脉栓塞）的年发病率高于安慰剂组，产生的原因目前还不清楚。使用雷尼酸锶的患者（包括有VTE病史的患者），需密切注意VTE发病的风险有所提高。当接受治疗的患者发生VTE、或处于VTE发生的风险时，需对VTE可能发生的症状或体征给予特别关注，并采取适当的预防和治疗措施。
肌酸肌酶活性（骨骼肌部位）出现短暂、快速的升高（超过正常值上限3倍），雷尼酸锶组与安慰剂组发生率分别为1.0%和0.4%。大多数情况下，肌酸肌酶活性可自发恢复正常而无需辅助治疗措施。

禁忌对本品活性成分，或任一赋形剂有过敏反应者禁用。

注意事项1、以下情况，服用雷尼酸锶应特别注意，必要时请咨询医师：
(1) 严重肾脏疾病；
(2) 曾经或正在进行抗凝治疗的患者；
(3) 被固定卧床或正在接受手术的患者，在长时间的治疗过程中，静脉栓塞（血液在腿部凝固）的风险可能会增加；
(4) 雷尼酸锶不适于儿童及青春发育期患者；
2、如果正在服用其他药物，或曾经服用其它药物，即使是非处方药物，请及时告知医师。如果服用钙制剂，请勿在睡前服用，请勿与雷尼酸锶同时服用，请至少间隔两小时再服用雷尼酸锶。
3、如需服用抗酸制剂（缓解心绞痛的药物），最好与服用雷尼酸锶的间隔时间大于两小时。若条件不允许，也可同时服用。
4、如需服用四环素类或喹诺酮类抗生素，请立即停用雷尼酸锶，可在服完这些抗生素后，再服用雷尼酸锶。
5、如忘记服用雷尼酸锶，请不要因此而服用双倍剂量。请按正常剂量继续服用。
6、因缺少雷尼酸锶用于治疗重度肾功能不全患者(肌酸酐清除率低于30ml/min)骨质疏松症的有关数据，不建议此类患者服用雷尼酸锶。依照常规治疗措施，慢性肾功能不全患者需进行定期的肾功能检测。对重度肾功能不全患者，是否继续采用雷尼酸锶进行长期治疗，需根据个体状况确定。
7、雷尼酸锶可对血及尿中钙浓度比色测定法产生干扰作用。因而，在实际检测时，应使用其它检测方法，以确保准确测量血钙和尿钙浓度。
8、雷尼酸锶为含有芳杂环的氨基羧酸，可能会对苯丙酮尿症患者产生损害。

孕妇及哺乳期妇女用药雷尼酸锶仅用于绝经后妇女，孕妇及哺乳期妇女不推荐使用。
未获得雷尼酸锶在怀孕期妇女中使用的临床数据。动物实验中，在怀孕期给予小鼠或家兔高剂量的雷尼酸锶，对其子代会产生可逆性的骨反应。若雷尼酸锶不慎在孕期服用，应立即停药。锶会分泌于乳汁，因此，哺乳期妇女不应服用雷尼酸锶。

儿童用药未在儿童和青春期患者中进行有关雷尼酸锶疗效和安全性的研究，因此不建议此年龄段的患者服用本品。

老年用药已在不同年龄段的绝经后妇女骨质疏松患者(年龄最大至100岁)中，证实了雷尼酸锶的有效性和安全性，因此，无需依据年龄调整剂量。

药物相互作用食物、牛奶及乳制品、含钙制剂可使雷尼酸锶的生物利用度降低约60%~70%。因此雷尼酸锶与这些物质服用需间隔2小时以上。
通过体内临床试验，研究了药物的相互作用，结果显示：在服用雷尼酸锶2小时内服用钙、镁的氢氧化物，或两者同时服用，会轻微降低雷尼酸锶的吸收（AUC降低20%~25%）。但在服用雷尼酸锶2小时后服用这些抗酸剂，则对雷尼酸锶的吸收几乎不产生影响。因此，建议服用雷尼酸锶后至少2小时，再服用抗酸剂。对于采用睡前服用的情况，这种间隔2小时的服药方式，显然是不合适的，此时采取同时服药也是可以的。
由于二价阳离子能够在胃肠道中与口服四环素和喹诺酮类抗生素结合形成复合物，从而降低它们的吸收，因此雷尼酸锶不应与这些药物同时服用。作为预防，在口服四环素和喹诺酮类抗生素时，应停用雷尼酸锶。
口服补充维生素D时，未观察到雷尼酸锶与之有相互作用。
临床试验的证据表明，雷尼酸锶与常规的处方药物同时服用，受试人群中没有出现药物相互作用，也没有观测到血中锶浓度的升高。这些常规处方药物包括：非甾体类消炎药（包括乙酰水杨酸），苯胺衍生物（如对氨基酚），H2阻断剂和质子泵抑制剂，利尿剂，地高辛和强心甙类，治疗心血管疾病的有机硝酸酯类和其他扩张血管药物，钙通道阻滞剂，β-受体阻滞药，ACE抑制剂，血管紧张素Ⅱ拮抗剂，选择性β2肾上腺素受体激动剂，口服抗凝血药，抗血小板聚集药，他汀类药物，纤维素和苯丙二嗪衍生物等。

药物过量临床研究显示，健康的绝经后妇女，每日服用雷尼酸锶4克，重复服药，超过25天，具有良好的耐受性。健康年轻男性志愿者，每日单剂量服用雷尼酸锶超过11克，没有出现任何特殊症状。在随后的超剂量临床试验中（使用最高剂量每日4克，服用147天），未观测到具有临床意义的相关不良事件。服用牛奶或抗酸剂有利于减少对雷尼酸锶有效成分的吸收。在超剂量服用情况下，呕吐也有助于去除未吸收的活性成分。

临床试验国外说明书报道了雷尼酸锶治疗绝经后骨质疏松的临床疗效。临床试验对象是中年或老年绝经后的骨质疏松症患者，包括发生新的骨折的患者（SOTI）或没有发生椎骨骨质的患者（TROPOS）。
SOTI研究由1649名平均年龄为70岁的确诊骨质疏松（低腰椎BMD值和易发椎骨骨折）的绝经后妇女组成。TROPOS研究由5091名平均年龄为77岁的骨质疏松（低股颈骨BMD值和半数以上易发椎骨骨折）的绝经后妇女组成。SOTI研究和TROPOS研究共有1556名超过80岁的患者（占总研究人数的23.1%）。除雷尼酸锶或安慰剂治疗外（每日2克），两组研究的整个期间，都同时进行了适当钙制剂和维生素D的补充。
SOTI研究组中， 雷尼酸锶治疗3年多后，相关新发椎骨骨折的风险降低41% 。第一年开始即有较显著的疗效，其他入组时有多种骨折的患者也取得了相似的疗效。有临床症状的椎骨骨折（定义为有背部疼痛和/或身高降低至少1cm）的相对风险降低38%。同样，与安慰剂组相比，雷尼酸锶组使身高降低至少1cm的患者数目亦有所降低。安慰剂组相比，雷尼酸锶组生活质量指标的评价达到特定的范围。TROPOS研究组也证实了雷尼酸锶的疗效，新发椎骨骨折的风险有所降低，包括入组时没有骨折的骨质疏松的病人。
在年龄超过80岁的受试者中，SOTI研究和TROPOS研究分析显示， 雷尼酸锶治疗3年后，使新发椎骨骨折相关风险降低32%（雷尼酸锶组与安慰剂组发病率分别为19.1%和26.5%）。
SOTI与TROPOS研究中，对基线BMD值符合骨质疏松症范围、且无骨折但有至少一项骨折危险因素的腰椎和/或股颈骨患者（N=176），进行了治疗后的分析。治疗3年后，雷尼酸锶组第一次椎骨骨折风险降低72%（雷尼酸锶组与安慰剂组椎骨骨折发生率分别为3.6%和12.0%）。
对TROPOS试验亚组进行了治疗后分析，选择有特别医学研究价值和高骨折风险的病人，股颈骨BMD T值≤-3 SD（根据NHANES III，相关的范围至-2.4 SD）且年龄≥74岁（1977例，占TROPOS研究组总人数40%）这些雷尼酸锶亚组的病人经过3年的治疗与安慰剂组对比，髋部骨折风险降低36%。
与安慰剂相比，雷尼酸锶总的不良事件发生率没有差异，通常为轻度和短暂的。最常见的不良反应为恶心与腹泻，一般发生在治疗初期，在随后的疗程中，与安慰剂组相比没有明显差异。停止治疗的原因主要为恶心。

药理毒理药理作用
在体外，雷尼酸锶能够在骨组织培养物中促进骨形成，促进成骨前细胞的复制和胶原蛋白的合成；同时能够降低破骨细胞的分化和破骨能力，从而减少骨组织吸收。这些作用导致骨循环的重建，使之有利于骨骼生产。
动物实验表明，雷尼酸锶可以刺激新骨组织形成，降低骨的重吸收。雷尼酸锶可以抑制去卵巢大鼠的骨质量下降，提高骨质疏松动物的骨质量；能够增加健康大鼠椎骨的骨质量、骨数量和骨厚度，从而提高骨骼强度，增加骨的耐受力；可以促进健康小鼠的骨形成并可以提高小鼠脊椎骨质量；可以提高大鼠脊椎、肱骨和髋骨骨质量，同时不影响骨的矿化。对成年猴的头盖骨研究表明，雷尼酸锶通过抑制骨吸收提高骨质量。
在动物和人的骨组织中，锶主要被吸收在晶体表面，在新形成的骨磷灰石晶体中，仅有极少量的锶取代了钙。雷尼酸锶不改变骨的晶体特征，不对骨质量和骨矿化作用产生有害的影响。
毒理研究
狗、猴口服给药（达到2500mg/kg）或静脉给药（达到152mg/kg），除了部分猴发生呕吐外，未发现与给药相关的毒性症状。
大鼠灌胃给药（750mg/kg/d，26周）、猴灌胃给药（250mg/kg/d，52周）、小鼠灌胃给药（7500mg/kg/d，52周或1800mg/kg/d，104周）、大鼠灌胃给药（900 mg/kg/d， 104周）的长期毒性研究显示：雷尼酸锶对动物无特殊危害，但可诱导骨骼和牙齿的异常化，主要包括自发性骨折和矿化迟缓。这些异常化的骨组织中锶的含量比正常长期治疗组的高2~3倍，停止给药后，这些现象是可逆转的。
大鼠及兔的生殖毒性研究结果显示：雷尼酸锶会引起子代的骨及牙齿的异常（如：骨骼变长及肋骨异位）。但大鼠停药8周后，这些影响可以逆转。

药代动力学在健康年轻男性、健康绝经后妇女以及长期服用雷尼酸锶治疗的绝经后骨质疏松妇女（包括暮年妇女）中，对锶和雷尼酸的药代动力学进行了评估。由于其较高的极性，雷尼酸的吸收、分布和血浆蛋白结合都较低。在动物和人体中都无雷尼酸的积累和代谢现象。吸收的雷尼酸通过肾脏很快即以原形药物被清除。
吸收：口服雷尼酸锶2g，锶的绝对生物利用度大约为25%（范围19%～27%），单剂量口服2g后，3~5小时血浆浓度达到最高，治疗2周后达到稳态。雷尼酸锶与食物或钙制剂共同服用的生物利用度，与雷尼酸锶餐后3小时服用的相比，降低60%～70%。由于锶相对较低的吸收，应避免在摄取钙制剂或食物前后服用雷尼酸锶。服用维生素D对锶的吸收无影响。
分布：锶的分布容积大约为1 l/kg。锶与人血清蛋白结合率低（25%），而与骨组织有高亲和力。患者每日服用雷尼酸锶2g，疗程超过60个月，对其髂嵴骨组织活检，测量骨组织中锶浓度，结果显示：经过3年的治疗，骨组织中锶浓度将达到一个平台期。停止治疗后，骨组织中锶清除动力学的相关数据目前还没有得到。
代谢：锶不被代谢，雷尼酸锶对细胞色素P450酶无抑制作用。
清除：锶的清除与时间和剂量无关。锶的有效半衰期约为60小时。锶通过肾脏与胃肠道途径排泄。血浆清除率约12ml/min(CV 22%)，肾清除率约7ml/min(CV 28%)。
特殊临床条件下的药代动力学：在轻度至中度的肾功能不全患者(肌酸酐清除率30～70ml/min)中，锶清除率下降(大约下降30% )，因而导致血中锶浓度的升高。轻度至中度的肾功能不全患者(肌酸酐清除率30～70ml/min)服用雷尼酸锶，无需调整剂量。目前缺乏重度肾功能不全患者（肌酸酐清除率低于30ml/min）有关的药代动力学数据。没有肝损害病人的药代动力学数据，由于锶的药代动力学特性，预计肝损害病人服用雷尼酸锶不会有影响。

贮藏遮光、密封保存。

包装药用PVC硬片/药品包装用PTP铝箔，0.5g×N片/盒。

有效期暂定24个月。1