[科普中国]-注射用巴利昔单抗

注射用巴利昔单抗，适应症为巴利昔单抗用于预防肾移植术后的早期急性器官排斥。本品通常与环孢素和皮质类固醇激素为基础的二联免疫抑制剂治疗方案（成人和儿童）或长期的环孢素、皮质类固醇激素和硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯为基础的三联免疫抑制剂治疗方案（仅成人）联合使用。

成份本品活性成份为巴利昔单抗。
每瓶含巴利昔单抗20 毫克或10 毫克，配5 毫升注射用水1 支。
辅料：无水磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钾、蔗糖、甘露糖醇、甘氨酸等。
化学结构式：

分子式：C6400H9888N1696O2006S52
分子量：150000

性状白色冻干物。

适应症巴利昔单抗用于预防肾移植术后的早期急性器官排斥。
本品通常与环孢素和皮质类固醇激素为基础的二联免疫抑制剂治疗方案（成人和儿童）或长期的环孢素、皮质类固醇激素和硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯为基础的三联免疫抑制剂治疗方案（仅成人）联合使用。

规格1. 20 毫克装巴利昔单抗每瓶含巴利昔单抗无菌冻干粉20 毫克；
2. 10 毫克装巴利昔单抗每瓶含巴利昔单抗无菌冻干粉10 毫克。
另外，每瓶巴利昔单抗配5 毫升注射用水一支，供稀释使用。

用法用量成人剂量：
标准总剂量为40 毫克，分两次给予，每次20 毫克。首次20 毫克应于移植术前2 小时内给予，第二次20 毫克应于移植术后4 天给予。如果术后出现对巴利昔单抗严重的高敏反应或移植物丢失，则应停止第二次给药。（【见注意事项】）
用法
经配制后的巴利昔单抗，可一次性静脉推注，亦可在20-30 分钟内作静脉滴注。有关巴利昔单抗的配制资料，请参阅“【注意事项】：使用和处置指南”。

不良反应不良反应的发生率
在4 个安慰剂对照的临床研究中，接受推荐剂量巴利昔单抗的590 名患者的不良事件发生率与595 名接受安慰剂治疗的对照患者相比较，两者无差别。同安慰剂比较，巴利昔单抗不增加严重不良事件的发生率。在每个研究中，所有病人总的与治疗相关的不良事件发生率，巴利昔单抗组(7.1-40%)与安慰剂组(7.6%-39%)间无显著性差异。在一个以活性药物作为对照的研究中，使用巴利昔单抗的患者中出现的与治疗有关的不良事件(11.4%)较接受ATG/ALG 治疗的患者(41.5%)少。
成人的经验
在巴利昔单抗组与安慰剂组或巴利昔单抗组与ATG/ALG 组的比较中发现，无论是采用二联用药方案还是三联用药方案，两组最常见的不良事件（大于20%）为便秘、泌尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛、高钾血症、高胆固醇血症、术后创口并发症、体重增加、血肌酐增高、低磷血症、腹泻和上呼吸道感染。
儿童的经验
在接受巴利昔单抗及二联免疫抑制剂治疗的体重大于等于35 公斤和体重小于35 公斤的两组中，最常见的不良事件（大于20%）为泌尿道感染、多毛症、鼻炎、发热、高血压、上呼吸道感染、病毒感染、败血症和便秘。
感染的发生率
接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者，总的感染发生率及类型相似，巴利昔单抗组为75.9%，安慰剂或ATG/ALG 组为75.6%。严重感染的发生率，两组相似，巴利昔单抗组为26.1%，对照组为24.8%。接受二联或三联治疗的患者，巨细胞病毒感染（CMV）的发生率，两组相似，分别为14.6%和17.3%。
恶性肿瘤的发生率
每个研究中总的恶性肿瘤的发生率，在巴利昔单抗组及其对照组中是相似的。巴利昔单抗组中有0.1%(1/701)的患者出现淋巴瘤/淋巴细胞增殖性疾病，安慰剂组为0.3%(2/595)，ATG/ALG组为0%（0/65）。其他恶性肿瘤的发病率在巴利昔单抗组为1.0%(7/701)，安慰剂组为1.2%(7/595)，ATG/ALG 组为4.6%(3/65)。
在对两个为期5 年的延展性研究的荟萃分析中，淋巴细胞增殖性疾病（LPDs）和癌症的发病率是相等的，巴利昔单抗组为7%（21/295），安慰剂组为7%（21/291）。
在应用巴利昔单抗的患者中，人抗鼠抗体反应不常见（[2%，见【药理毒理】）。使用巴利昔单抗不影响继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂。
接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者的死亡率和死亡原因，在巴利昔单抗组与其对照组相似。巴利昔单抗组的死亡率为2.9%，安慰剂或ATG/ALG 组为2.6%。两组中最常见的死亡原因均为感染（巴利昔单抗组为1.3%，安慰剂或ATG/ALG 组为1.4%）。
在对两个为期5 年的延展性研究的荟萃分析中，死亡的发生率和死亡原因在两治疗组相似，巴利昔单抗组为15%，安慰剂组为11%。与心脏有关的疾病是主要的死因，巴利昔单抗组为5%，安慰剂组为4%。

禁忌对巴利昔单抗或处方中其它任何成份过敏者均禁用。

注意事项警告及注意事项
巴利昔单抗仅限于对器官移植后进行免疫抑制治疗有经验的医师使用。
注射蛋白质可能会出现过敏反应。已经发现在首次及再次使用巴利昔单抗后出现严重急性过敏反应（在24 小时内出现）的情况。出现的过敏反应包括：荨麻疹、瘙痒、喷嚏、低血压、心动过速、呼吸困难、支气管痉挛、哮鸣、、肺水肿和呼吸衰竭、毛细血管漏综合征、细胞因子释放综合征。这些反应在接受巴利昔单抗治疗的患者中罕见（[1/1000 患者）。如果出现严重的过敏反应，必须立即停用巴利昔单抗并且不能再次使用。如果患者以前使用过巴利昔单抗，当再次使用该药进行治疗时需谨慎。
越来越多的证据表明，部分使用巴利昔单抗的患者发生过敏反应的风险会增加。这些病人通常为首次使用巴利昔单抗后，比如因为放弃移植或者移植物早期丢失而提前终止伴随的免疫抑制治疗。其中部分病人准备再次移植而使用巴利昔单抗时，可观察到急性过敏反应。
患者接受巴利昔单抗治疗，需在具备足够的实验室和临床条件的地方，包括有治疗严重过敏反应的药物。
器官移植后，患者接受免疫抑制治疗，会增加患淋巴细胞增殖性疾病(LPD)和机会性感染的风险。然而，尽管巴利昔单抗是一种免疫抑制剂，但在使用巴利昔单抗治疗的患者中，至今并未发现LPDs 的发病率增高或机会性感染的增加。
对两项为期5 年延展性研究的荟萃分析表明，恶性肿瘤和LPDs 的发生率在巴利昔单抗组和安慰剂组没有区别（见【不良反应】）。
对驾驶和操作机械能力的影响
尚未进行有关的研究。
使用和处置指导
为配制注射用溶液，将药盒中另附的5 毫升注射用水加入到巴利昔单抗20 毫克瓶中，或将2.5毫升注射用水加入到巴利昔单抗10 毫克瓶中. 轻摇小瓶使粉末溶解。
所配制的巴利昔单抗溶液是等渗的，可用作一次性静脉小壶注入，也可用生理盐水或5%葡萄糖将它稀释至50 毫升或以上（20 毫克规格）或稀释至25 毫升或以上（10 毫克规格），以用作静脉滴注。
不相容性
因无巴利昔单抗与其它静脉注射物质的相容性资料，故巴利昔单抗不应与其它药物/物质混合使用，且通常应使用单独的输液系统给药。
下列输液装置的相容性已经证实：
输液袋
盛0.9%氯化钠的小袋（Baxter 出品）
输液系统
-Sterile vented i.v.set (Abbott 出品)
-Lifecare 5000™ Plumset Microdrip (Abbott 出品)
-Vented basic set (Baxter 出品)
-Flashball device (Baxter 出品)

孕妇及哺乳期妇女用药由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白G(IgG1K)抗体，它可以通过胎盘以及经过乳汁排出。
妊娠
巴利昔单抗的动物研究，未见本品对母体、胚胎产生毒性或有致畸性。
尚未在妊娠或哺乳妇女中进行本品的研究。故妊娠妇女不应使用本品，除非本品对母亲的预期益处超过对胎儿的潜在危险。
育龄妇女须采用足够的避孕措施，且须持续至服用最后一剂巴利昔单抗后4 个月。
哺乳
没有关于巴利昔单抗经动物或人乳汁分泌的资料。然而，根据巴利昔单抗为IgG1 的特性，可以推断出其经乳汁分泌的结论，所以，应避免进行母乳喂养直至服用最后一剂巴利昔单抗4个月后。

儿童用药1-17 岁儿童和青少年的使用剂量
体重35 公斤以下的儿科患者，推荐总剂量为20mg，分二次给药，每次10mg。体重为35 公斤或35 公斤以上的儿科患者，推荐剂量与成人相同，也就是，总剂量为40mg，分二次给予，每次20mg。首次应于移植手术前2 小时内给予，第二次应于移植术后4 天给予。如果术后出现对巴利昔单抗严重的高敏反应或移植物丢失，则应停止第二次用药（见【注意事项】）。
目前，巴利昔单抗用于儿童的经验有限。因此，已经开始对巴利昔单抗与环孢素和皮质类固醇激素在儿童患者中的联合应用，做进一步的非对照性研究（见药理毒理部分的临床疗效）。

老年用药65 岁以上老年人的用药
巴利昔单抗用于老年人的资料有限。
巴利昔单抗只能在确定患者将接受移植手术治疗时使用，并且要伴随其他免疫抑制剂使用。

药物相互作用由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白，预计不存在代谢后的药物与药物间的相互作用。另外，在巴利昔单抗与环孢素微乳化剂、皮质类固醇激素、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，以及其他器官移植后的常规用药联合应用的临床试验中，与安慰剂组比较，未见其不良反应的发生增多。这些合用的药物包括：全身应用的抗病毒、抗细菌及抗真菌药物；止痛剂；抗高血压药物，如：β受体阻断剂和钙通道阻断剂；利尿剂。
在III 期临床研究中，移植后早期（3 个月内）巴利昔单抗组中14%的患者及安慰剂组中27%的患者因出现急性排斥反应而接受OKT3 或ATG/ALG 治疗，未发现巴利昔单抗组患者感染或其他不良事件的发生较安慰剂组多。
3 个关于巴利昔单抗与包括硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯在内的三联免疫抑制方案联合应用的研究发现，巴利昔单抗与硫唑嘌呤加环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素合用，人体巴利昔单抗总清除率平均减少22%。
巴利昔单抗与吗替麦考酚酯加环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素合用，人体巴利昔单抗总清除率平均减少51%。
巴利昔单抗与包括硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯在内的三联免疫抑制方案联合应用，与安慰剂组比较，不增加感染或其他不良事件的发生率（见【不良反应】）。
使用巴利昔单抗不影响随后继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂的治疗（见【不良反应】）。
在对172 名患者进行的临床观察中，观察到人抗鼠抗体(HAMA)反应，但对临床耐受性无预测性价值。在未使用Muromonab-CD3 的138 名患者中，2 例出现HAMA 反应，在同时使用Muromonab-CD3 和巴利昔单抗的34 名患者中的4 例出现HAMA 反应。

药物过量在多个临床试验中，给予受试人单次剂量高达60 毫克以及在24 天内多次累积剂量达150 毫克，未见不利的急性作用。
在一项对恒河猴进行的39 周研究、13 周恢复期的观察实验中，以每周每公斤体重24 毫克的最高剂量给药，未出现可观察到的作用。此剂量的暴露量比肾移植患者在临床与其他免疫抑制剂联合应用时按推荐剂量给予巴利昔单抗后系统暴露剂量(AUC)高出1000 倍。

临床试验安慰剂对照的双盲临床研究证实，巴利昔单抗具有预防早期肾移植中（尸体或活体供肾）排斥反应的作用。在两项重要的为期12 个月的多中心研究中，巴利昔单抗与安慰剂组的对比（两组均合用环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素）表明，在移植后6 个月和12 个月时，巴利昔单抗组的急性排斥反应发生率都明显低于对照组，6 个月时的急性排斥反应发生率分别为31%和45%，p[0.001；12 个月时的急性排斥反应发生率分别为33%和48%，p