[科普中国]-辛伐他汀片

辛伐他汀片，处方药，辛伐他汀片适应症为高脂血症、冠心病合并高胆固醇血症以及患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者，结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。

辛伐他汀通过降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的浓度，诱导低密度脂蛋白（ LDL）受体，导致 LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢等途径，降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度和降低血浆甘油三酯(TG)。这些均可以导致总胆固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

2009年，辛伐他汀成为唯一入选《国家基本药物目录》的他汀类药物。

基本信息【通用名称】辛伐他汀片

【英文名称】Simvastatin Tablets

【汉语拼音】Xinfatating Pian

【成份】本品主要成份为辛伐他汀

【剂型】片剂

【包装】铝塑板，5片/盒， 7片/盒

【贮藏】密闭，在30℃以下保存。

【有效期】24个月

【执行标准】JX20010323

【批准文号】国药准字J20130181；进口药品注册证号： H20130677

【化学名称】本品主要成份及其化学名称为：辛伐他汀，[1S-[1α，3α，7β，8β，（2S*，4S*）8αβ]]－1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2－（四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基）乙基]-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯。
结构式：

分子式：C25H38O5
分子量：418.57

【性状】本品为桃红色椭圆形薄膜衣片，一面刻有“MSD749”；除去薄膜衣后显白色或类白色。

适应症高脂血症对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症的患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。

冠心病对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，本品适用于：降低死亡的危险性降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性降低中风和短暂性脑缺血的危险性降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性延缓冠状动脉粥样硬化的进程 包括减少新病灶及全堵塞的形成

患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。

用法用量患者接受本品治疗以前，应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。

推荐的起始剂量为每天5-40mg，晚间一次服用。对于因存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病、中风或其他脑血管疾病史而属于CHD事件高危人群患者，推荐的起始剂量为每天10mg或20mg。对于只需中度降低低密度脂蛋白胆固醇的患者 ，起始剂量为10mg。所用剂量应根据基础低密度脂蛋白胆固醇水平、推荐的治疗目标和患者反应进行个体化调整。调整剂量应间隔4周或以上。

**----限制80mg/**天剂量的使用

由于导致包括横纹肌溶解在内的肌病风险增加(尤其在使用的第一年内)，本品

80mg剂量仅限于已经长期使用(≥1年) 并耐受该剂量，并没有发生肌病的患者。对

于虽已经使用并耐受80mg的患者，如果需要合并使用具有相互作用的药物，并且该

药物属于合并用药禁忌或者合并用药对本品有剂量限制， 则应当将本品转换为药物相

互作用可能性较低的其他他汀。对于40mg/天剂量未能使低密度脂蛋白胆固醇达标的

患者，不应再增加剂量，而应转换为其他疗效更强的疗法。

**----**合并使用其他药物

同时服用维拉帕米、地尔硫卓或决奈达隆：本品的剂量不能超过10mg/天；

同时服用胺碘酮、氨氯地平或雷诺嗪：本品的剂量不能超过20mg/天；

---- 纯合子家族性高胆固醇血症

根据一项对照临床研究的结果，对纯合子家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量为每天40mg，晚间一次服用本品可与其它降脂疗法联合应用（如低密度脂蛋白血浆分离置换法），当无法使用这些方法时，也可单独使用本品。

---- 肾功能不全的患者

由于本品经肾脏排泄不明显，故轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量。然而，对于严重肾功能不全的患者（肌酐清除率65岁）应用辛伐他汀的对照临床研究中，其降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果与其它人群的结果相似，不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多。然而，在一项患者接受80mg/天辛伐他汀治疗的临床试验中，65岁及以上的患者发生包括横纹肌溶解在内的肌病的风险相对高于65岁以下的患者。

4药物相互作用

药物禁忌

禁忌联合应用以下药物：

CYP3A4****强抑制剂：

辛伐他汀通过CYP3A4代谢但没有CYP3A4抑制活性；因此它不会影响通过CYP3A4代谢的其它药物的血浆浓度。有效的CYP3A4抑制剂（如下）通过减少辛伐他汀的消除而增加肌病的危险。禁止联合应用说明书上列举的对CYP3A4具有强抑制作用的药物(例如，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，红霉素，克拉霉素，泰利霉素，HIV 蛋白酶抑制剂，波普瑞韦、普拉瑞韦、奈法唑酮)合用。 (见禁忌；注意事项，肌病/横纹肌溶解)

吉非贝齐，环孢菌素或达那唑：禁止与辛伐他汀联合使用(见禁忌；注意事项，

肌病/横纹肌溶解)。

其他药物相互作用

其它贝特类:

当除吉非贝齐之外的其他贝特类与辛伐他汀合用时，会增加肌病的风险；联合使用时应当谨慎权衡获益与风险。

烟酸（≥每天1克）：在辛伐他汀与调脂剂量的烟酸(≥1g/天)联合使用中观察到了肌病/横纹肌溶解的病例(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

钙通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓或氨氯地平和辛伐他汀联合应用时，肌病/横纹肌溶解的风险可能会增加(见用法用量；注意事项；肌病/横纹肌溶解)。

CYP3A4****中效抑制剂：应用说明书上列举的对CYP3A4有中等抑制作用的药物的患者，联合应用辛伐他汀，尤其是较高剂量的辛伐他汀，其肌病发生的危险性可能会增加。

胺碘酮：胺碘酮与辛伐他汀联合应用时肌病/横纹肌溶解的风险可能会增加。（见注意事项，肌病/横纹肌溶解）

**夫西地酸：**联合应用夫西地酸可能会增加肌病/横纹肌溶解的病例。（见注意事项，肌病/横纹肌溶解；药代动力学）

秋水仙碱： 有报告显示, 在肾功能不全的患者中，联合应用秋水仙碱和辛伐他汀会引起肌病和横纹肌溶解。建议对联合应用这些药物的患者，给予密切临床监测。

其他相互作用

葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成份，能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量（每日一杯250ml）所产生的影响很小（通过测定浓度-时间曲线下面积，血浆HMG-CoA还原酶抑制活性增加了13%）且无临床意义。但是较大量的饮用则显著增加血浆HMG-CoA还原酶抑制剂的活性，因此，在辛伐他汀治疗期间应避免饮用葡萄柚汁（见注意事项，肌病/横纹肌溶解）。

香豆素衍生物

在一项健康志愿者和另一项高胆固醇血症患者参加的临床研究中，每天服用辛伐他汀20- 40mg，能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果，以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）计，健康志愿者组的凝血酶原时间从基线的1.7延长到1.8秒，高胆固醇血症患者组从2.6延长到3.4秒。对于使用香豆素抗凝剂的患者，应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间，并在治疗初期经常测量，以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦记录下稳定的凝血酶原时间，应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。如调整辛伐他汀剂量或停药，应重复以上步骤。对于未服用香豆素类抗凝剂的患者，出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。

地高辛

一项研究发现，同时服用地高辛和辛伐他汀使地高辛的血药浓度轻度升高。联合使用地高辛和辛伐他汀时应当监测地高辛血药浓度。

药物过量有少数服药过量的报道；最大服用剂量为3.6g。所有病人均康复且无后遗症。一般采取常规措施来处理服药过量。

5临床试验

在北欧辛伐他汀生存研究（4S）中，观察辛伐他汀治疗的总死亡率。共观察了4444名患有冠心痛的病人，基线总胆固醇水平为212—309mg/dl（5.5—8.0mmol/l），中位随访时间是5.4年。在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，辛伐他汀分别降低总死亡率，冠心病死亡率，和经医院证明的非致死性心肌梗塞的风险分别达30%，42%和37%。辛伐他汀降低37%的需进行心肌血管再通术（冠状动脉旁路移植术或经皮腔内冠脉成型术}的危险性。在糖尿病人中，辛伐他汀可以降低55%的主要冠脉事件发生的风险。此外，辛伐他汀显著降低致死/非致死脑血管事件（中风和—过性脑缺血）的发生，达28%。

在心脏保护研究（HPS）中，评价了辛伐他汀的治疗效果。共观察了20536名病人，平均观察时间为5年。这些病人伴有或不伴有高脂血症，由于患糖尿病，中风史或其他脑血管疾病，外周血管疾病或冠心病，是冠心病事件的高危人群。在基线时，33%病人的LDL水平低于116mg/dl，25%的病人在116mg/dl-135mg/dl之间，42%的病人高于135mg/dl。

在这项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，每天使用辛伐他汀40mg，能降低冠心病导致的死亡率（18%），从而使总死亡危险性降低13%。同时，辛伐他汀降低主要冠脉事件（非致死性心梗或冠心病死亡）的危险性，需要进行冠脉再通术（冠状动脉旁路移植术和经皮冠状动脉成型术）和需要外周及其他非冠脉血管再通术的比例分别为27%，30%和16%。辛伐他汀能降低中风危险性达25%，降低心绞痛导致的住院危险性17%。在伴或不伴冠心病的病人中。包括糖尿病和外周血管病、心脑血管病，辛伐他汀能降低主要冠脉事件和主要血管事件（主要冠脉事件，中风或血管再通术）的危险性达25%。此外，在伴有糖尿病的病人组里，辛伐他汀能降低大血管并发症发展（包括进行外周血管再通术，下肢切除或腿部溃疡）的风险达21%。无论病人的年龄、性别、基础LDL－C、HDL－C、TG、Apo A－1、apo B水平，是否伴发高血压，入选时肌酶水平达2.3mg/dl，基线是否伴服心血管药物（阿司匹林、β受体阻断剂，ACE抑制剂或钙通道拮抗剂），吸烟，饮酒，肥胖状况如何，辛伐他汀降低主要血管事件和主要冠脉事件的危险发生率都是显著而且一致的。到5年时32%的安慰剂组病人同时服用了他汀类药物（治疗方案外用药），所以观察到的危险降低情况要低于辛伐他汀的实际效果。

在一项多中心，安慰剂对照的临床研究中，采用定量冠脉造影术共观察了404名病人，结果证明辛伐他汀能减慢动脉粥样硬化的进展。降低新的损伤和闭塞的进展。而在接受标准治疗的病人中，动脉粥样硬化造成的损伤在4年中持续恶化。

两项共计147名高甘油三酯血症病人（Fredrickson IV型高脂血症）的亚组研究结果表明，每天使用辛伐他汀20至80mg能降TG21%－39%（安慰剂－11%至－13%），LDL－C23%－35%（安慰剂+1%至+3%），非HDL－C26%－43%（－1%至－3%），增高HDL-C9%-14%（安慰剂3%）。

分析另一个7名血β脂蛋白异常的病人亚组的结果（Fredrickson Ⅲ型高脂血症），每天使用辛伐他汀80mg能降低LDL－C（包括中等密度脂蛋白（IDL）降低达51%（安慰剂：8%），降低VLDL－C+IDL降低达60%（安慰剂：4%）。

儿童患者中进行的临床研究（10－17岁）

在一项双盲，安慰剂对照研究中，175名（99名青春期男孩和76名初潮后女孩）10－17岁患有杂合子家族性高胆固醇血症（heFH）的儿童患者被随机分组接受为期24周的安慰剂或本品治疗（基线研究）。入选进入本研究的标准还包括：基线LDL－C在160－400mg/dl之间，且其父母至少有一方的LDL－C>189mg/dl。本品最初8周的剂量（晚间一次服用）为10mg，第二个八周的剂量为20mg，随后是40mg服八周。在24周后，144名患者继续服用本品40mg或安慰剂。

本品能显著降低血浆总胆固醇，LDL-C，TG，和Apo B水平。延长至48周的试验结果与在基线研究中观察到的结果相似。

24周的治疗后，本品40mg剂量组的平均LDL－C达到124.9mg/dl（范围为64.0－289.0mg/dl），而安慰剂组为207.8mg/dl（范围为128.0－334.0mg/dl）。

与基线时的平均值比较，本品可降低总胆固醇26.5%（安慰剂：与基线值相比升高1.6%）降低LDL-C36.8%（安慰剂：与基线值相比升高1.1%）．降低TG7.9%（placebo：3.2%）平均降低Apo水平32.4%（安慰剂：0.5%），并平均升高HDL－C 8.3%（安慰剂：3.6%）。

每天剂量超过40mg以上时的安全性和有效性尚未在患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者体内进行研究。儿童患者服用本品是否降低成年时的患病率和死亡率的长期疗效尚未建立。

药理毒理辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的浓度。LDL由极低密度脂蛋白（VLDL）形成，主要通过高亲和力的LDL受体分解代谢。辛伐他汀降低LDL-C的机制主要包括：降低VLDL胆固醇的浓度，诱导LDL受体，导致LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢。辛伐他汀治疗期间，载脂蛋白B（apo B）的水平也显著下降。由于每个LDL微粒含有一分子的apo B，而且apo B也很少会出现在其他的脂蛋白中，这也提示了辛伐他汀不仅能使胆固醇从LDL中丢失，同时还能降低循环中的LDL微粒的浓度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白固醇（HDL-C）的浓度和降低血浆甘油三酯（TG）。这些均可以导致总胆固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

动物试验、病理学和临床研究都已经证明了LDL-C在动脉粥样硬化中的作用。流行病学的研究表明高浓度的总胆固醇、LDL-C、apo B是冠心病的危险因素 而较高的HDL-C和apo A-I水平会降低风险。

辛伐他汀的口服LD50在小鼠中约为3.8g/kg，在大鼠中约为5g/kg。

给多种动物服用大剂量辛伐他汀以及相关的类似物，显示出一些组织改变。鉴于使用的剂量很大，而且这些药物具有抑制甲羟戊酸合成的功效，同时靶酶在维持细胞内环境稳态中起着基本作用，因此这些改变的出现并非意外。从这些改变中获得的大量资料表明，它们是这些药物的生化作用在量效曲线高端上的超常表现。因此，大鼠肝脏的形态学改变，大鼠和小鼠贲门窦鳞状上皮增生，以及家兔的肝脏毒性，全都被证实与HMG-CoA还原酶受到抑制直接相关。

用狗进行的研究发现，高剂量辛伐他汀会引起白内障，尽管发生率非常低。虽然在血清脂质水平下降的程度与白内障的生成之间没有明显的联系，但是已经观察到在辛伐他汀和有关的HMG-CoA还原酶抑制剂引发白内障与药物的高血清水平之间存在着一致的关系。

对狗给予辛伐他汀最小致白内障剂量一日50mg/kg，药物的血清浓度（以总抑制剂表示）比人预期接受最大治疗剂量1.6mg/kg（按50kg体重男子每日服用80mg计算）时的血清浓度高5倍。

在接受了辛伐他汀的狗中观察到血清转氨酶水平升高。约有10-40%接受了该受试药物的狗出现这种情况，血清转氨酶或以缓慢的低水平形式升高或-过性的急速升高。在这些出现转氨酶水平升高的狗中未发现任何疾病的症状；尽管继续给药，转氨酶水平的升高也没有导致明显的肝脏坏死。在所有接受了辛伐他汀处理的狗中，未观察到它们的肝脏有任何组织病理学方面的改变。

用狗进行的两项辛伐他汀安全性研究中发现有睾丸变性。由于这些作用的重复性差而且与剂量、血清胆固醇水平或处理的持续时间无关，因此，为阐明这些变化而设计的特殊研究并未获得成功。对狗给予辛伐他汀一日50mg/kg长达2年的研究中未发现任何对睾丸的影响。

在一项给予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日两次的研究中，观察到骨骼肌的坏死，但对于大鼠而言，这一剂量是致死剂量。

生殖与发育的毒性

在对大鼠和家兔给予最大耐受剂量时，辛伐他汀没有引起胎儿畸形，而且对生育力、生殖功能或新生儿的发育也没有影响。然而，大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羟酸化代谢产物会导致母体体重下降、胎儿吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代谢产物继续进行的研究发现，胎儿吸收和骨骼肌畸形是仅发生于啮齿类动物并属于母体毒性（前胃损害并伴有母体体重下降）的继发反应，极少的可能是直接作用于发育中的胎儿的结果。虽然没有使用辛伐他汀做过试验，但怀孕大鼠使用其他类似的HMG -CoA还原酶抑制剂每日80mg/kg和400mg/kg（根据体表面积mg/m2，分别是最大治疗推荐剂量的10倍和52倍）的研究结果显示它能降低胎儿的血浆甲羟戊酸水平。

遗传毒性以及致癌性

针对辛伐他汀及L-654，969已经进行了一系列范围广泛的体外和体内遗传毒性试验。这些试验包括对微生物的诱变、哺乳类动物细胞的诱变、单链DNA断裂的分析和染色体畸变的试验。这些研究结果未能提供辛伐他汀或L-654，969与遗传物质之间存在相互作用的证据，这些研究是在体外分析系统中受试的最高可溶性无细胞毒性的浓度下，或在体内最大耐受剂量下进行的。

起初在大鼠和小鼠中，对辛伐他汀的致癌性研究所采用的剂量范围为每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何组织中没有证据显示出现与用药相关的肿瘤类型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）的雌性大鼠中，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率有统计学显著性（p≤0.05）的升高。这种良性肿瘤仅限于雌性大鼠；在雄性大鼠或接受较低剂量（最高到每日5mg/kg）的雌性大鼠中未见有类似的改变。这些肿瘤是辛伐他汀介导雌性大鼠甲状腺激素清除率增高的继发性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有组织中都没有发现其它肿瘤的发生率有统计学显著性的升高。

这两项研究的资料表明，在所有剂量水平均发生了贲门窦的鳞状上皮细胞增生。胃的这些改变仅限于某种解剖学结构，此结构未在人中发现。但对其它部位的相同细胞（大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直肠连接处）没有影响。

在接受辛伐他汀高达每日400mg/kg（按人的体重为50kg计算，相当于人的最大推荐剂量的250倍）的小鼠中，进行了另一项为期73周的致癌性研究，结果显示肝细胞腺瘤和肝细胞癌、肺腺瘤以及副泪腺腺瘤的发生率升高。通过该研究以及另一项起初在小鼠中进行的92周致癌性研究所得结果确定了无作用剂量为每日25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）。

在接受辛伐他汀剂量范围为每日50mg/kg至每日100mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的31至63倍）的大鼠中进行了一项为期106周的致癌性研究，结果表明肝细胞肿瘤的发生率表现出与用药相关的升高。无作用剂量每日25mg/kg（相当于人的最大推荐剂量的16倍）与以前进行的致癌性研究结果相同。同时，还观察到甲状腺增生的发生率升高；不过，这一结果与以前的发现是一致的，即这是一种种属特异性的反应，它对人没有影响。

药代动力学辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分在肝脏进行广泛的首过吸收，主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。只有低于5%剂量的辛伐他汀活性成份在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。

一项药代动力学试验显示，同时服用地尔硫卓导致辛伐他汀酸的暴露量增加了2.7倍，推测是由CYP3A4的抑制作用引起(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

一项药代动力学试验显示，同时服用氨氯地平导致辛伐他汀酸的暴露量增加了1.6倍(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

一项药代动力学试验显示，2g单剂量缓释烟酸与辛伐他汀20mg联用时，可导致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUC及辛伐他汀酸血浆浓度Cmax的升高(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

夫西地酸在肝脏的特定代谢途径尚不清楚，但仍怀疑夫西地酸和经CYP-3A4代谢到HMG-COA还原酶抑制剂有相互作用(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

1

本词条内容贡献者为:

明章银 - 博士/教授 - 华中科技大学同济医学院滕亮 - 教授/主任药师 - 新疆医科大学第一附属医院霍炎 - 博士/副主任药师 - 上海交通大学附属第六人民医院