[科普中国]-重组促卵泡素β注射液

重组促卵泡素β注射液，处方药，由默沙东公司（在美国和加拿大被称为默克）研发、生产。2006年2月22日，经国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。

重组促卵泡素β注射液是一个采用基因重组技术生产的促排卵药，是高纯度高活性的重组促卵泡激素β(rFSH-β)，是促性腺激素的一种，与人类垂体分泌的促卵泡激素（FSH）非常相似，用于辅助生殖技术中超促排卵的促性腺激素。

FSH负责使卵巢内的小泡（称卵泡）发育，每个卵泡包含一个卵细胞，一般在月经周期的中期排卵，以接受精子受精，重组促卵泡素β主要用于人类辅助生殖，它通过帮助促排卵用于自然生产或人工授精；或者帮助产生多枚卵子用于体外授精和单精子卵细胞胞浆内注射。

重组促卵泡素β与传统的尿源FSH（采自绝经后女性尿液提取而成）相比，是采用先进的基因重组技术生产，原料来源稳定，纯度更高，避免了尿蛋白杂质的污染，及其他可能的杂质或病毒污染。研究发现，与尿源的FSH相比，使用普丽康TM治疗可获得更多的卵母细胞和更多的高质量胚胎，并可获得更高的妊娠率。

另外，重组促卵泡素β注射液®水针剂与FSH粉针剂相比，不需用注射用水进行冲释，不用担心药粉溶解不完全，而是在使用时直接将药液抽吸出来即可，可减少冲释和抽吸过程中的药液丢失，已有研究表明，使用FSH水针剂比粉剂所需的剂量少，治疗时间短。1

重组促卵泡素β注射液®注射用笔芯是一种非常便利的笔状注射器，更加方便患者使用，妇女在家中也可以自行注射。1

药品信息基本信息【通用名】重组促卵泡素β注射液

【英文名】Recombinant Follitropin Beta Injection

【汉语拼音】ChongzuCuluanpaosu beta Zhusheye

【规格】

普丽康****注射用笔芯：

每支笔芯含促卵泡激素（FSH）300 IU，600 IU或900 IU。

注射液中活性成分促卵泡素β的浓度为833 IU/mL，相当于83.3μg蛋白/ mL（即每毫克蛋白的体内生物活性约为10,000 IU FSH）。2

普丽康****水针剂：

50 IU/0.5mL和100 IU/0.5mL。

每支0.5ml的注射剂含50、100 国际单位（IU）促卵泡激素(FSH)，相当于每支含有5、10微克的 蛋白质（活体内的生物活性相当于10,000国际单位FSH/毫克蛋白质）。2

【包装】

普丽康****注射用笔芯：

本品包括1个普丽康笔芯和6支（300 IU和600 IU的笔芯）或9支（900 IU的笔芯）普丽康笔使用的针头。笔芯采用Ⅰ型无色防水解玻璃瓶，用胶塞和铝纹盖（带胶垫）封口。注射液浓度为833 IU/mL。

普丽康****水针剂：

普丽康采用I型、防水解注射用玻璃瓶和橡胶塞包装，用铝盖封口。

50 IU和100 IU的包装包括每盒1支装和每盒5支装。2

【贮藏】

普丽康****注射用笔芯：

保存于冰箱内（2℃-8℃），不能冷冻。

将笔芯保存在外盒里。

普丽康****水针剂：

2-8℃避光保存。

【有效期】

普丽康****注射用笔芯：

36个月。

笔芯胶塞一旦被针头扎过后，必须在28天内使用。

普丽康****水针剂：

36个月。

【执行标准】

普丽康****注射用笔芯：

进口药品注册标准：JS200800132

普丽康****水针剂：

进口药品注册标准：JS200800612

【批准文号】

普丽康****注射用笔芯：

进口药品注册证号：S20110001, S20110002, S201100032

普丽康****水针剂：

进口药品注册证号：50 IU**：**S20110060

进口药品注册证号：100 IU**：**S201100612

【生产企业】

普丽康****注射用笔芯：

生产厂：Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co. KG

生产地址：Schutzenstrasse 87 and 99/101, D-88212 Ravensburg, Germany

包装厂：Organon (Ireland) Ltd.

包装厂地址：Drynam Road Swords, Co. Dublin, Ireland2

普丽康****水针剂：

企业名称：N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss2

【成份】

普丽康****注射用笔芯：

本品主要成份及其化学名称为：重组促卵泡激素（FSH）（促卵泡素β）。辅料包括：蔗糖、枸橼酸钠、L-蛋氨酸及聚山梨酯20和苯甲醇溶解于水中，pH值通过氢氧化钠及/或盐酸调节。3

普丽康****水针剂：

本品主要成份及其化学名称为：重组促卵泡激素（FSH）（促卵泡素β）。辅料包括：蔗糖、枸橼酸钠、L-蛋氨酸及聚山梨酯20， pH值通过氢氧化钠及/或盐酸调节。

【性状】无色澄明液体。2

适应症普丽康****注射用笔芯：

1、用于对枸橼酸克罗米芬治疗无应答的不排卵者（包括多囊卵巢病, 即PCOD）。

2、用于辅助生殖技术中超促排卵，例如体外受精/胚胎移植（IVF/ET），输卵管内配子移植（GIFT）及卵浆内精子注射（ICSI）中，以获得多个卵泡发育。3

普丽康****水针剂：

1、用于不排卵（包括多囊卵巢综合征，PCOS）且对枸橼酸克罗米芬治疗无效者。

2、用于辅助生殖技术超促排卵，如体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、配子输卵管内移植（GIFT） 及卵胞浆内精子注射（ICSI）中，以获得多个卵泡发育。3

用法用量普丽康****注射用笔芯：

本品应在有不育症治疗经验的医师监督下使用。

不排卵

连续用药，起始剂量为每天50 IU，至少维持7天。若卵巢无反应，逐渐增加剂量直至卵泡发育和/或血浆雌二醇水平提示有适当的药效学反应。一般以雌二醇水平每日增加40-100%最为适宜。之后维持此剂量，直至达到排卵前状态。当超声检查显示一个优势卵泡直径至少达18 mm和/或血浆雌二醇水平达300-900 pg/mL（1000-3000 pmol/mL）时，表明已达到排卵前状态。通常治疗7-14天可达到此状态。此时停止使用本品，并使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）以诱导排卵。

如果有反应的卵泡数太多或雌二醇浓度上升过快，即连续2-3天中每天雌二醇浓度成倍增加，则需要降低剂量。

鉴于卵泡直径超过14 mm可导致妊娠，如果有多个直径超过14 mm的排卵前卵泡，则有多胎妊娠的危险。对这种情况，应停用hCG并采取避孕，以防止多胎妊娠。

辅助生殖技术中超促排卵

可采用不同的刺激方案。推荐至少以 100-225 IU为最初4天的起始剂量，随后用量依卵巢的反应作个体化调整。国外临床研究表明使用本品75-375 IU的维持剂量，连续6-12天即可，亦可能需要较长的治疗时间。

普丽康可以单独使用或者与GnRH激动剂或拮抗剂合用以防止过早黄体化。使用GnRH激动剂时，需要较大剂量的普丽康，以获得适宜的卵巢反应。

卵巢反应可通过超声检查，同时结合血浆雌二醇浓度测定来进行监控。当超声检查显示至少出现3个直径16-20 mm卵泡并且有良好的雌二醇反应[每个直径大于18 mm卵泡，对应血浆雌二醇的浓度为300-400 pg/mL（1000-1300 pmol/mL）]时，则予hCG诱导卵泡的最后成熟阶段，并于34-35小时后取卵。3

用量

注射用笔芯是一种能准确定量给药的精确装置。注射用笔芯的FSH给药量比常规注射器平均高出18%。在同一个治疗周期中当注射用笔芯与常规注射器互换时，特别是从常规注射器改换注射用笔芯时，可能需适当调整剂量，防止用量过多。

卵巢对外源性促性腺激素反应存在个体间的较大差异，因而无法设置一个统一的剂量表。其剂量必须根据卵巢的反应进行个体化调节，这就需要超声监测及检测雌二醇浓度。

国内外在普丽康和尿源FSH的比较临床研究中，普丽康比尿源FSH更为有效，较低的总剂量和较短疗程就能达到排卵前状态。因此，可考虑使用较低剂量的本品，这不仅有利于卵泡的发育，并能减少卵巢过度刺激的危险。

使用普丽康的临床经验是根据对上述两个适应症的三个周期以上的治疗。体外受精的经验表明最初4次的治疗成功率保持稳定，以后逐渐下降。3

用法

如果发现注射液不澄明或有颗粒物请不要使用。

笔芯装普丽康注射液采取皮下注射的给药方式，应与普丽康笔联合使用。应遵照普丽康笔的使用说明。注射前应排除笔芯内的气泡（见笔的使用说明）。用完的笔芯不能重新灌装。不能将其他药物混合在笔芯内。注射后应立即废弃针头。未使用的药品或废物应按当地要求进行处置。

给药部位应变换，以免脂肪萎缩。

患者经医师适当指导后，可以采用注射用笔芯自行注射。3

普丽康****水针剂：

本品应在有经验的医生指导下进行。

卵巢对外源性促性腺激素反应存在个体间的较大差异，因而无法设置一个统一的剂量表，其剂量必 须根据卵巢的反应作个体调节，这就需要超声监测及检测雌二醇浓度。

国内外临床研究表明，在促卵泡发育过程中，与尿源FSH相比，本品所需总剂量低且用药时间 短。因此可考虑使用较低剂量的本品，以减少发生卵巢过度刺激的危险。

本品可以单独用来促排卵，也可与GnRH类似物合用以预防早发性LH峰，在后者，特别是当使用GnRH激动剂时，需要使用较高剂量的本品以获得适宜的卵泡反应。3

1、用于不排卵（包括多囊卵巢综合征，PCOS）且对枸橼酸克罗米芬治疗无效者

肌肉注射或皮下注射。每天1次。

连续用药。起始剂量通常为每天50IU，至少维持7天。若卵巢无反应，每日用量可逐渐增至有卵泡发育及/或血浆雌二醇浓度提示有适宜的药效学反应，一般以雌二醇水平每日增加40-100%为宜。之后维持此剂量至达到排卵前状态，当超声检查显示至少有一个优势的卵泡直径达18mm以及/或血浆雌二醇浓度达300-900 pg/ml（1000-3000 pmol/L）时，表明已达到排卵前状态。通常经7-14天治疗可达到此状态，此时可停用本品，并使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）以诱发排卵。

如果有反应的卵泡数太多或雌二醇浓度增加过快，即连续2-3天中每天雌二醇成倍增加，则需减量。鉴于卵泡直径超过14mm就有可能导致妊娠，因而若有多个排卵前的卵泡超过14mm则有多胎妊娠的危险，对这种情况，hCG应停止使用且避免怀孕以防止发生多胎妊娠。3

2、用于辅助生殖技术超促排卵

肌肉注射或皮下注射。每天1次。

可采用不同的刺激方案。推荐至少以150-225 IU为最初四天的起始剂量，随后用量依卵巢反应作 个体化调节。卵巢反应可通过超声检查，同时结合血浆雌二醇浓度测定来进行监控，推荐剂量调整的范围一般为50-100 IU。国外临床研究显示使用本品6-12天，每天保持75-375 IU的维持剂量即可，亦可能需较长的治疗时间。当超声波显示至少有三个卵泡直径为16-20mm并证实有良好的雌二醇反应（每个直径大于18mm的卵泡，对应血浆雌二醇浓度约为300-400pg/ml(1000-1300pmol/L)），则予hCG诱导卵泡的最后成熟阶段，在34-35小时后取卵。3

国外使用经验表明，在IVF中，通常在最初的四次周期治疗中，使用本品获得适宜卵泡的成功率保持稳定，之后逐渐下降。3

不良反应1、肌肉或皮下注射本品可出现注射部位的局部反应。烧灼感、疼痛、发红、肿胀和瘙痒是最常被报道（3% 接受治疗的患者）的。多数局部反应为短暂和轻微的。全身反应包括红斑、荨麻疹、皮疹和瘙痒症比较罕见（接近所有接受本品治疗患者总数的0.1%）。3

2、临床试验报告4%的应用普丽康治疗的妇女出现与卵巢过度刺激综合征（OHSS）有关的症状和体征（详见【注意事项】）。临床研究中还发现与该综合征有关的不良反应，包括骨盆疼痛和/或充血，腹痛和/或腹胀，乳房不适症状（乳房触痛感、疼痛和/或肿胀），卵巢增大和自然流产。这些报道（骨盆疼痛和腹胀）的发生率约占1%或更少。3

3、已发现异位妊娠和多胎妊娠的危险稍有增加。

4、其他更多的全身症状，如头痛和恶心（约占接受本品治疗女性的1.0%）已被报道过。

5、其他促性腺激素治疗时出现罕见的血栓栓塞不良反应，这些反应也可发生在本品和hCG的治疗中。3

禁忌普丽康****注射用笔芯：

1、对本品以及任何辅料成份过敏者。

2、卵巢、乳腺、子宫、垂体或下丘脑肿瘤。

3、、妊娠或哺乳期妇女。

4、尚未确诊病因的阴道出血。

5、原发性卵巢功能衰竭。

6、与多囊卵巢病（PCOD）无关的卵巢囊肿或卵巢增大。

7、性器官畸形不宜妊娠者。

8、子宫纤维瘤不宜妊娠者。3

普丽康****水针剂：

1、对本品以及任何成分过敏者。

2、卵巢、乳腺、子宫、下丘脑或垂体肿瘤。

4、尚未诊断明确的阴道出血。

5、原发性卵巢功能衰竭。

6、与多囊卵巢病（PCOD）无关的卵巢囊肿或卵巢增大。

7、性器官畸形不宜妊娠者。

8、子宫纤维瘤不宜妊娠者。

9、原发性睾丸衰竭者。3

注意事项普丽康****注射用笔芯：3

1、本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。但本品为仅用于女性的促生殖产品，故不应用于儿童。

2、首次使用本品应在医师监督下进行。

3、在使用多种药物治疗不育症的妇女中发现有卵巢及其它生殖系统的良性或恶性肿瘤的报道。使用促性腺激素是否增加这些不育症妇女患肿瘤风险还没有进一步证实。

4、使用促性腺激素促排卵可增加多胎妊娠的危险。适当调整FSH剂量可防止多卵泡发育。多胎妊娠，特别是胎数多时都能增加对母体和围产期的危险。接受治疗前，应告知患者及其配偶存在多胎妊娠的潜在危险。

5、接受辅助生殖技术妇女的流产率高于正常人群。

6、接受辅助生殖技术特别是体外受精的不孕妇女常存在输卵管异常而导致异位妊娠。因此早期超声检查以确认是否宫内妊娠至关重要。

7、不必要的卵巢过度刺激：应在治疗前及治疗期间定期超声检查，监测卵泡发育和雌二醇水平。除大量卵泡发育外，雌二醇水平会迅速上升（如连续2-3天，雌二醇水平增加超过一倍，达到一个极高值）。 用超声检查可诊断卵巢过度刺激。如果出现不必要的卵巢过度刺激（即不是辅助生殖计划所要求的有控制的卵巢过度刺激），应停止使用本品，并避免妊娠；由于hCG也可引起大量排卵，卵巢过度刺激综合征（OHSS），也应停止使用。轻度卵巢过度刺激综合征的临床表现为腹痛、恶心、腹泻以及卵巢或卵巢囊肿轻中度增大。暂时的肝功能检查异常提示肝功紊乱，并可伴随肝脏活组织检查的形态学变化，已与卵巢过度刺激综合征一并报告。有生命危险的重度卵巢过度刺激综合征罕见；其临床表现为卵巢巨大囊肿（易破裂）、腹水、胸水和体重增加。与卵巢过度刺激综合征相关的静脉或动脉血栓栓塞罕见发生。

8、通常有血栓形成危险因素的妇女，如有个人或家族病史、严重肥胖（体重指数>30 kg/m2）或血栓形成倾向，使用促性腺激素治疗期间或治疗后发生静脉或动脉血栓栓塞事件的风险增加。这些妇女需权衡IVF治疗的利弊。然而，应该注意妊娠本身也会增加血栓形成的发生率。

9、非性腺性内分泌疾病（例如甲状腺、肾上腺或垂体疾病）尚未控制的患者不宜使用本品。

10、尚未发现对驾驶和操作机器能力有影响。

11、本品可能含有痕量的链霉素和/或新霉素，可使易感者出现过敏反应。

12、辅助生殖技术的先天性畸形发生率稍高于自然妊娠；先天性畸形发生率稍高是与双亲情况（女方年龄、精子性质）的差异以及使用辅助生殖技术造成的多孕高发生率有关。尚未发现辅助生殖技术期间使用促性腺激素与先天性畸形发生率稍高之间的关系。3

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇禁用。尚无足够临床数据能排除重组FSH的致畸作用。

哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】

不适用。

【老年用药】

不适用。

普丽康****水针剂：3

1、首次使用本品应在医师监督下进行。

2、为防止注射部位疼痛以及减少液体渗漏，应缓慢肌肉注射或皮下注射。皮下注射部位应变换。未用完的溶液必须抛弃。

3、使用促性腺激素促排卵可增加多胎妊娠的危险。适当调整FSH剂量可防止多卵泡发育。多胎妊娠，特别是胎数多时都能增加对母体和围产期的危险。接受治疗前，应告知患者及其配偶存在多胎妊娠的潜在危险。

4、接受辅助生殖技术的妇女，其妊娠流产率高于正常人群。

5、接受辅助生殖技术特别是体外受精的不孕妇女常存在输卵管异常而导致异位妊娠。因此早期超声检查以确认是否宫内妊娠至关重要。

6、不必要的卵巢过度刺激：应在治疗前及治疗期间定期超声检查，监测卵泡发育和雌二醇水平。除大量卵泡发育外，雌二醇水平会迅速上升（如连续2-3天，雌二醇水平增加超过一倍，达到一个极高值）。 用超声检查可诊断卵巢过度刺激。如果出现不必要的卵巢过度刺激（即不是辅助生殖计划所要求的有控制的卵巢过度刺激），应停止使用本品，并避免妊娠；由于hCG也可引起大量排卵，卵巢过度刺激综合征（OHSS），也应停止使用。轻度卵巢过度刺激综合征的临床表现为腹痛、恶心、腹泻以及卵巢或卵巢囊肿轻中度增大。暂时的肝功能检查异常提示肝功紊乱，并可伴随肝脏活组织检查的形态学变化，已与卵巢过度刺激综合征一并报告。有生命危险的重度卵巢过度刺激综合征罕见；其临床表现为卵巢巨大囊肿（易破裂）、腹水、胸水和体重增加。与卵巢过度刺激综合征相关的静脉或动脉血栓栓塞罕见发生。

7、通常有血栓形成危险因素的妇女，如有个人或家族病史、严重肥胖（体重指数>30 kg/m2）或血栓形成倾向，使用促性腺激素治疗期间或治疗后发生静脉或动脉血栓栓塞事件的风险增加。这些妇女需权衡IVF治疗的利弊。然而，应该注意妊娠本身也会增加血栓形成的发生率。

8、非性腺性内分泌疾病（例如甲状腺、肾上腺或垂体疾病）尚未控制的患者不宜使用本品。

9、本品对驾驶及操作机器无影响

10、本品可能含有痕量的链霉素和/或新霉素，可使易感者出现过敏反应。

11、 辅助生殖技术的先天性畸形发生率稍高于自然妊娠；先天性畸形发生率稍高是与双亲情况（女方年龄、精子性质）的差异以及使用辅助生殖技术造成的多孕高发生率有关。尚未发现辅助生殖技术期间使用促性腺激素与先天性畸形发生率稍高之间的关系。3

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇禁用本品。如果妊娠期间不慎接触本品，尚无足够临床数据能排除重组FSH的致畸作用。

哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】

尚缺乏本品儿童用药的有效性和安全性研究资料。

【老年用药】

尚缺乏本品老年患者用药的有效性和安全性研究资料。3

药物相互作用1、本品与枸橼酸克罗米芬合用可增加卵泡反应。

2、经GnRH激动剂的垂体脱敏作用后，应增加本品剂量以达到适当的卵泡反应。

3、未对本品进行配伍禁忌研究，故不应与其他药品混合。3

药物过量普丽康****注射用笔芯：

FSH使用过高剂量可导致卵巢过度刺激综合征（见【注意事项】）。

普丽康****水针剂：

本品使用过量可导致卵巢过度刺激综合征。3

药理毒理普丽康****注射用笔芯：

药理作用

重组促卵泡激素β（FSH）为采用DNA重组技术，由CHO细胞表达获得。FSH在促使卵泡正常生长、成熟和性腺甾体类固醇的产生中不可缺少。在女性，FSH的浓度对卵泡发育的启动和周期，及随后使卵泡达到成熟的时间和卵泡数目均至关重要。

重组促卵泡激素β可促进性腺功能障碍妇女卵巢卵泡的生长；并可用于辅助生殖技术中促使多个卵泡发育。重组促卵泡激素β治疗通常要在相关的卵泡发育参数达到所需水平后使用hCG，以诱导卵泡最后阶段的成熟、减数分裂的恢复和卵泡的破出。

毒理研究

重组促卵泡激素β的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。3

普丽康****水针剂：

药理作用

重组促卵泡激素β（FSH）为采用DNA重组技术，由CHO细胞表达获得。FSH在促使卵泡正常生长、成熟和性腺甾体类固醇的产生中不可缺少。在女性，FSH的浓度对卵泡发育的启动和周期，及随后使卵泡达到成熟的时间和卵泡数目均至关重要。

重组促卵泡激素β可促进性腺功能障碍妇女卵巢卵泡的生长；并可用于辅助生殖技术中促使多个卵泡发育。重组促卵泡激素β治疗通常要在相关的卵泡发育参数达到所需水平后使用hCG，以诱导卵泡最后阶段的成熟、减数分裂的恢复和卵泡的破出。3

毒理研究

重组促卵泡激素β的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。3

药代动力学普丽康****注射用笔芯：

国外研究表明，肌肉注射或皮下注射本品后，FSH血药浓度达峰时间为12小时。肌肉注射本品后，男性比女性更快达到FSH的最大浓度，且峰值更高。由于FSH从注射部位持续释放和消除半衰期约40小时（12-70小时）， FSH浓度可保持增加达24-48小时。由于消除半衰期较长，重复给药的血浆浓度将是相同剂量单次给药的1.5-2.5倍；重复给药可使FSH血浆浓度增加到治疗浓度。3

肌肉或皮下注射本品后的药代动力学特征无明显差异，两者的绝对生物利用度均为77%。重组FSH与人尿源FSH的生化性质相似，分布、代谢和排泄方式都相同。3

普丽康****水针剂：

国外研究表明，肌肉注射或皮下注射重组促卵泡激素β后，达峰时间为12小时，半衰期约40小时。重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药高1.5-2.5倍。肌肉注射和皮下注射药动学特征无明显差异，两者的绝对生物利用度约77%，重组促卵泡激素β的分布、代谢及排泄与人尿源促卵泡素相同。3