[科普中国]-利妥昔单抗注射液

利妥昔单抗注射液，适应症为本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。先前未经治疗的CD20 阳性III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP 化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8 个周期联合治疗。CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。

成份本品主要活性成分为重组利妥昔单抗
辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。

性状澄清至微乳光，为无色或淡黄色液体，无异物、絮状物及沉淀。

适应症本品适用于：
复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。
先前未经治疗的CD20 阳性III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP 化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8 个周期联合治疗。
CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。

规格100毫克/10毫升；500毫克/50毫升。

用法用量用法和使用说明
在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24 小时。每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征（见【注意事项】）。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X 线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。
滤泡性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。
初始治疗
作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375 mg/m2BSA（体表面积），静脉给入，每周一次，22 天的疗程内共给药4 次。
结合CVP 方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是375 mg/m2 BSA，连续8 个周期（21 天/周期）。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1 天给药。
复发后的再治疗
首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375 mg/m2 BSA，静脉滴注4 周，每周一次（参见【临床试验】，每周1次，连续4周）。
弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。
利妥昔单抗应与CHOP 化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2 BSA ，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。
初次滴注
推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60 分钟过后，可每30 分钟增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
以后的滴注
利妥昔单抗滴注的开始速度可为100 mg/h，每30 分钟增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
治疗期间的剂量调整
不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。

不良反应**[u]国外不良反应[/u]**
血液肿瘤临床试验经验
利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，³1/10；常见，³1/100--[1/10；不常见，³1/1000--[1/100。
利妥昔单抗单药治疗/维持治疗
下表1 的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356 例低度恶性或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗（见【临床试验】）。表格还包括了671例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP 或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2 年的利妥昔单抗维持治疗（见【临床试验】）。单药治疗后12 个月或利妥昔单抗维持治疗后1 个月的不良反应都进行报告。
表 1 临床试验中，低度或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗（N=356） 或利妥昔单抗维持治疗（N=671）的不良反应概况

各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应（从轻度至重度），但标记"+"项目的发生率仅包括重度反应（≥3 度 NCI 常见毒性评价标准）。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应。
利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL
下表2 所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202 例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC 患者，234 和162 例分别接受R-CHOP 方案和R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397 例先前未经治疗的CLL 患者和274 例复发/难治性CLL 患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）的治疗（见【临床试验】）。
表 2 接受R-CHOP 方案治疗的DLBCL 患者（N=202）和滤泡型淋巴瘤患者（N=234）、接受R-CVP 方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者（N=162）以及接受R-FC 方案治疗的先前未经治疗的CLL 患者（N=397）或复发/难治性CLL 患者（N=274）的严重不良反应概要

*包括原发性和复发性感染，发生率统计自采用R-FC 方案治疗的复发/难治性CLL 患者
仅统计严重不良反应（定义为≥3 度NCI 常见毒性标准）
仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应
利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似（组间差异小于[2%）或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性败血病、肺部感染、鼻溢、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、感冒样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、身体一般状况恶化、情绪低落、多器官衰竭、下肢深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不佳。
利妥昔单抗联合其他化疗方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP 或FC 的安全性具有可比性。
部分严重不良反应的详细信息
输注相关反应
单药治疗-4 周治疗
在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。
联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC方案）
在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间， 12%的患者在第一个疗程出现了严重输注相关反应，之后的疗程中输注相关反应发生率明显降低， 至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。
感染
单药治疗-4 周治疗
利妥昔单抗导致了70%－80%的患者B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356 例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生严重感染事件（3/4 度），包括败血症。
2 年的维持治疗（NHL）
美罗华/利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4 级感染。在2 年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。
来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后（见【注意事项】）。
联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）未观察到感染或侵染频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP 组发生率为12.3%，CVP 组为16.4%。R-CVP 治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP 组为4.4%。未报告危及生命的感染。
在R-CHOP 研究中，R-CHOP 治疗组2-4 度感染的总发生率为45.5%，CHOP 组为42.3%。R-CHOP组的2-4 度真菌感染发生率更高（R-CHOP 组4.5% Vs CHOP 组的2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP 组2-4 度带状疱疹的发生率（4.5%）高于CHOP组（1.5%）。患者发生2-4 度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP 组55.4%和CHOP 组51.5%。
在CLL 患者中，3 度或4 度乙型肝炎（原发性和复发性）的发生率在采用R-FC 方案和FC 方案的患者中分别为2%和0%。
血液学事件
单药治疗-4 周治疗
4.2%的患者中观察到严重（3 和4 度）嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。
2 年的维持治疗（NHL）
利妥昔单抗组3-4 度白细胞减少症（观察组2%Vs 利妥昔单抗组5%）和中性粒细胞减少症（观察组4%Vs 利妥昔单抗组10%）的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4 度血小板减少症的发生率较低（观察组1%Vs 利妥昔单抗组[1%）。在接受美罗华/利妥昔单抗诱导治疗结束后B 细胞恢复患者中近一半的患者B 细胞水平恢复至正常水平需要12 个月或更多时间。
联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）在利妥昔单抗联合化疗方案的研究中，与单独化疗方案相比，3/4 度白细胞减少症（R-CHOP组 88%，CHOP 组79%, R-FC 组 23%，FC 组 12%），嗜中性白细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP 组24%，CVP 组14%，R-CHOP 组97%，CHOP 组 88%, R-FC 组30%，FC 组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者嗜中性白细胞减少症持续时间无延长，且其发生率与感染和侵染的高发生率无关。
3-4 度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。在CLL 一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC 组患者和7%的FC 组患者报告了3/4 度贫血；分别有7%的R-FC 组患者和10%的FC 组患者报告了3/4 度血小板减少症。在复发/难治性CLL 的临床研究中，R-FC组3/4 度贫血不良事件的发生率为12%，FC 组为13%；R-FC 组3/4 度血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC 组为9%。
心血管事件
单药治疗-4 周治疗
治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中， 报告了3 或4 度心律失常（包括室性和室上性心动过速）和心绞痛。
2 年的维持治疗（NHL）
两组3-4 度心脏疾病发生率基本一致。观察组中[1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤（1%）、心肌梗死（1%）、左心室衰竭（[1%）、心肌缺血（[1%）。
联合治疗（NHL 采用R-CVP 方案；DLBCL 采用R-CHOP 方案；CLL 采用R-FC 方案）
R-CHOP 试验中，R-CHOP 组（6.9%的患者）3-4 度心律失常发生率高于CHOP 组（1.5%的患者），尤其是室上性心律失常（如：心动过速和房扑/颤）。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关,例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等（见【注意事项】）。其他的3和4 度心脏不良事件（如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现）在R-CHOP 和CHOP 组间没有观察到差异。
在CLL 患者中，3 度或4 度心脏疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC 组为4%，FC 组为3%；复发/难治性临床研究：R-FC 组为4%，FC 组为4%）。
IgG水平
2 年的维持治疗（NHL）
诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG 水平都低于正常范围的下限（25 x 109/L）或肿瘤负荷较高的患者，如CLL 和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注相关反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25 x 109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。
肺部事件
肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1 或2 个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注（见【用法用量】），并且对其进行积极的对症治疗。
快速的肿瘤溶解
利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20 阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征（TLS）相一致的体征和症状（例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH 水平升高）。对于高危患者（例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高（]25 x 109/L）的患者，例如CLL 和套细胞淋巴瘤患者），应该考虑到TLS 的预防问题。采用利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS 预防治疗的情况下，可以继续给予利妥昔单抗治疗。
应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。
心血管
因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12 小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。
血细胞计数检测
虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用于嗜中性粒细胞计数[1.5 x 109/L 和/或血小板计数[75 x 109/L 的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。利妥昔单抗已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。
在采用利妥昔单抗作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将利妥昔单抗与CHOP 或CVP 化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。
感染
利妥昔单抗不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。
乙型肝炎病毒感染
在服用利妥昔单抗的研究对象中，一些病例报告了包括暴发型肝炎在内的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情况是致命的），尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。对于乙型肝炎高危患者而言，在开始利妥昔单抗治疗前应考虑进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查。乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV 感染的临床体征和实验室指标。
进行性多发性脑白质病
在临床应用中，利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多发性脑白质病（PML）（见【不良反应】）。大多数患者是在使用化疗药物的同时联合使用利妥昔单抗，或作为造血干细胞移植过程中的治疗。故医生在治疗非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者时，对报告有精经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询精经科医生。
免疫接种
还没有对采用利妥昔单抗治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究。不建议使用活病毒疫苗进行接种。
使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。在一项非随机临床研究中，接受利妥昔单抗单药治疗的复发低度恶性NHL 患者与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素（KLH）新抗原进行的免疫接种的应答率较低，分别为16% vs 81%和4% vs 69%（按抗体滴度提高2 倍以上进行评估）。
患者在治疗前对多种抗原（肺炎链球菌、A 型流感、腮腺炎、风疹和水痘）产生的抗体滴度均值在使用利妥昔单抗治疗后至少能维持6 个月。
[u]类风湿性关节炎(RA)和ANCA相关性血管炎 (AAV) 患者[/u]
除了类风湿性关节炎和ANCA 相关性血管炎，美罗华/利妥昔单抗用于治疗自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明确。
输注相关的反应
利妥昔单抗/美罗华相关的输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质释放有关。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药和抗组胺药。对于RA 患者，为减少输注相关反应的频率和严重性，每次输注利妥昔单抗前应该预先使用糖皮质激素。
对于RA 患者，大部分临床试验中所报告的输注相关反应都为轻度至中度。上市后使用中，有报告了致死的严重输注相关反应（见【不良反应】）。对既往有心脏疾病和先前有心肺不良反应的患者进行密切监控。最常见的症状包括头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，任何治疗周期中，第一次输注时输注相关反应的发生率高于第二次输注。与首次输注相比，随后给予美罗华/利妥昔单抗，患者能更好的耐受。少于1% 的患者会出现严重输注相关反应，其中大部分发生在首个治疗周期的第一次输注期间（见【不良反应】）。当减慢或中断利妥昔单抗输注时或予以退热药、抗组胺药所报告的反应一般可消退，、个别病例如需要可给予吸氧、静脉给予盐水溶液或支气管扩张药和皮质类固醇。根据输注相关反应的严重程度和所需的干预治疗，暂时或永久停止利妥昔单抗的治疗。大多数情况下，当症状和体征完全消退后可通过降低50%输注速率（如从100 mg/h 降低至50 mg/h）继续进行输注。
已报道患者静脉给予蛋白质开始、期间和之后发生了过敏反应和其它超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）以便迅速用于利妥昔单抗输注期间发生的过敏反应事件。
临床试验中AAV 患者的输注相关反应，与在RA 患者中观察到的相近（见【不良反应】）。对于AAV 患者，利妥昔单抗联合高剂量糖皮质激素治疗，可能减少这类事件的发生率和严重程度。
心血管
利妥昔单抗输注期间可能发生低血压，因此在利妥昔单抗输注的12 小时里不应使用降压药。非霍奇金淋巴瘤患者给药利妥昔单抗可出现原有的缺血性心脏病加重并引起诸如心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动症状。因此，有心脏病史的患者在开始使用利妥昔单抗治疗前应考虑由输注反应引起的心血管并发症的风险，并在利妥昔单抗给药期间对这样的患者进行密切监察。
感染
使用利妥昔单抗治疗可能增加感染的风险（见【禁忌】）。活动性感染或免疫应答严重损害（如CD4 或CD8 细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗。有复发性或慢性感染史、或有易引起严重感染的基础病的患者应慎用利妥昔单抗（见【不良反应】）。使用利妥昔单抗治疗后发生感染的患者应立即进行研究，并进行适当的治疗。
在接受美罗华/利妥昔单抗治疗的RA 和AAV 患者中，已报道有乙型肝炎复发的病例。
进行性多灶性脑白质病
利妥昔单抗应用于自身免疫疾病包括类风湿性关节炎时，有报道出现严重的进行性多灶性脑白质病（PML）。所报道的病例中有几例，但非全部具有潜在的与PML 有关的危险因素，包括潜在的疾病和接受长期的免疫抑制治疗或化疗。在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有PML 发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，对报告有精经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询精经科医生。
免疫
对利妥昔单抗治疗后免疫接种活病毒疫苗的安全性尚未研究。对于使用利妥昔单抗或者外周B 细胞衰竭的患者，不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。
对于RA 患者，在使用利妥昔单抗治疗前，医生应对患者的免疫状况进行审查，并遵守现行版免疫指导原则。应在第一次给药利妥昔单抗前至少4 周进行免疫接种。
在一项随机临床研究中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者与只接受甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者相比，对破伤风回忆抗原的应答率相近（39% vs42%），对肺炎球菌多糖疫苗的应答率（对至少两个肺炎球菌抗体血清亚型的应答率为43% vs82%）和KLH 新抗原的应答率（47% vs 93%）较低，患者在接受了首剂利妥昔单抗治疗后至少6 个月被接种了这些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔单抗治疗时接种非活疫苗，那么接种必须在下一个疗程的利妥昔单抗治疗开始至少4 周前完成。
从总体使用经验上看，RA 患者中，在使用利妥昔单抗重复治疗超过一年以后，对肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风毒素具有阳性抗体滴度的患者比例与基线期的患者比例基本相近。
甲氨蝶呤(MTX)初始治疗的RA患者
由于良好的利益－风险关系尚未确立，利妥昔单抗不建议用于甲氨蝶呤初始治疗的患者。
[u]不相容性:[/u]
未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。
[u]对驾驶和操作机器能力的影响:[/u]
未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输注反应预先给药（抗组胺药），应牢记这些输注反应的治疗。输注反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。

孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
已知免疫球蛋白IgG 可通过胎盘屏障.
在猕猴中进行的发育毒性研究没有发现利妥昔单抗治疗具有子宫内胚胎毒性的证据。在研究中观察到母体动物暴露于利妥昔单抗时，其新生子代在出生后阶段出现B 细胞群缺失现象。在人类临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B 细胞水平的影响进行研究。尚未无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B 细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。
育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12 个月，应采取有效的避孕措施。
哺乳
尚不清楚乳汁中是否有利妥昔单抗排出。已知母体的IgG 可进入乳汁，因此利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。

儿童用药利妥昔单抗应用于儿童的有效性和安全性尚未确定。

老年用药国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌，详见【药理毒理】项下内容。

药物相互作用目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。
慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。
类风湿性关节炎患者合用利妥昔单抗和甲氨蝶呤时，利妥昔单抗的药代动力学不会受到甲氨蝶呤的影响。
具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。
在类风湿性关节炎临床试验中，有373 例接受利妥昔单抗治疗的患者使用其他缓解疾病的抗风湿性药物（DMARD）进行了后续治疗，其中240 人接受了生物类DMARD 的治疗。患者在接受利妥昔单抗治疗时（在接受生物类DMARD 的治疗前），严重感染的发生率为6.1/100 人年,而接受过生物类DMARD 治疗后的严重感染的发生率为4.9/100 人年。

药物过量人体中尚未进行利妥昔单抗过量的临床试验。利妥昔单抗单次给药超过1000mg 尚未在对照临床试验中研究。迄今为止，最高试验剂量为5 g，用于在患有慢性淋巴细胞性白血病的病人。未发现其它的安全性信号。一旦病人出现过量用药，必须立即停药或减少剂量，并且对其进行密切监测。应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当病人处在B 细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。

药理毒理利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20 结合。CD20 抗原位于前B 和成熟B 淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B 细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B 细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20 不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。
利妥昔单抗与B 细胞上的CD20 抗原结合后，启动介导B 细胞溶解的免疫反应。B 细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）。第一次输注利妥昔单抗后，外周B 淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6 个月后开始恢复，治疗完成后通常12 个月之内恢复正常,尽管某些患者可能需要时间更长(见【临床试验】)。在患有类风湿性关节炎的病人中，外周血中B 细胞耗竭的持续时间各不相同。大多数病人在B 细胞完全恢复之前已经接受了再治疗。
在67 例接受人抗小鼠抗体（HAMA）评价的病人中，所有患者的评价结果均为阴性。在356例接受人抗嵌合抗体（HACA）评价的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4 例病人（1.1%）的评价结果为阳性。
体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B 淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

贮藏瓶装制剂保存在2～8℃。未稀释的瓶装制剂应避光保存。配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2～8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。
超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。

包装玻璃瓶装
100 毫克/10 毫升：1 瓶/盒，2 瓶/盒；
500 毫克/50 毫升：1 瓶/盒。

有效期30个月。

执行标准JS200800311