[科普中国]-重组集成干扰素α注射液

重组集成干扰素α注射液，适应症为干复津适用于治疗18岁或18岁以上的代偿期肝病患者的慢性丙型肝炎感染，病人有抗HCV血清抗体及/或HCVRNA呈现。开始重组集成干扰素α注射液疗法之前，应排除病毒性乙型肝炎或自身免疫性肝炎之类的肝炎病因。对某些慢性HCV感染病人，重组集成干扰素α注射液能使血清ALT浓度正常化，将血清HCV RNA浓度降至不可检出量(小于100拷贝/mL) ，改善肝组织学特性。

成份本品主要成份为重组集成干扰素α。

性状重组集成干扰素α是一种重组的、非自然存在的I型干扰素。重组集成干扰素α的166个氨基酸序列的取得是通过对几种天然α亚型干扰素序列的扫描，把常见的氨基酸转移到各个对应的位置。为了便于分子构造，另外对四个氨基酸作了改变，并利用化学合成方法构造了一个对应的合成DNA序列。重组集成干扰素α与αII型干扰素的差异在20/166个氨基酸 (88%同源性)，与β 干扰素比较，氨基酸位置一致性在30%以上，相似性比任何天然的α亚型干扰素为高。重组集成干扰素α是在大肠杆菌(E.coli)细胞中产生的，细胞中插入为重组集成干扰素α编码的合成序列加以遗传改变。终纯化之前，重组集成干扰素α氧化至天然状态，顺序通过一系列层析柱后达到终纯度。这种蛋白质的分子量为19,434道尔顿。
干复津是无菌、澄明、无色、不含防腐剂的液体，用100 mM氯化钠和25 mM磷酸钠配制，pH值为7.0 ± 0.2。干复津用一次使用小瓶盛装，9 mcg和15 mcg 重组集成干扰素α两种规格，灌装量分别为0.3 mL 和 0.5 mL。本药1小瓶含重组集成干扰素α 0.03 mg/mL，氯化钠5.9 mg/mL及磷酸钠3.8 mg/mL，溶于注射用水 (USP美国药典)。

适应症干复津适用于治疗18岁或18岁以上的代偿期肝病患者的慢性丙型肝炎感染，病人有抗HCV血清抗体及/或HCVRNA呈现。开始重组集成干扰素α注射液疗法之前，应排除病毒性乙型肝炎或自身免疫性肝炎之类的肝炎病因。对某些慢性HCV感染病人，重组集成干扰素α注射液能使血清ALT浓度正常化，将血清HCV RNA浓度降至不可检出量(小于100拷贝/mL) ，改善肝组织学特性。

规格9ug/0.3mL x 1支 15ug/0.5mL x 6 支

用法用量用干复津治疗慢性HCV感染的推荐剂量是一次皮下注射9 ug，每周3次，每次1支，连续24周。2次重组集成干扰素α注射液注射之间至少相隔48小时。
不同品牌的干扰素的特异性活性有显著差别。保健工作人员应注意干扰素品牌的改变可能要求调整剂量及/或改变给药途径。医师应嘱咐病人，未向医师咨询前不要减少重组集成干扰素α注射液剂量。
减少剂量 ：病人如对重组集成干扰素α注射液有严重不良反应，应暂时减量。如不良反应仍不能耐受，应终止治疗。发生不能耐受的不良反应后，也许有必要把剂量减至7.5 ug。在上述研究中，11%的病人(26/231)最初接受剂量为9 ug的重组集成干扰素α注射液(0.3 mL)减至7.5 ug(0.25 mL)。减量后，如继续发生不良反应，医师可终止治疗或者进一步减量。但以小于7.5ug的剂量继续治疗可能降低疗效。
重组集成干扰素α注射液的使用：如医师确定在家注射是可行的，应由专门保健工作人员指导适当的用法。注射重组集成干扰素α注射液后，必须按照规定正确处置针筒和针头。

不良反应表2列出研究中9 ug重组集成干扰素α注射液，或3百万IU INFα-2b组至少占5%的病人报告的不良经验，不论是否归因于治疗，按9 ug重组集成干扰素α注射液组数据从大到小依次排列。不良反应的发生率根据研究中治疗期间或治疗后期间每种反应至少经历一次的病人人数表示。大多数不良反应的严重程度为轻微和中等，停止治疗后得到缓解。类似流感的症状(即头痛、乏力、寒战、肌痛、多汗、关节痛)是报告最多的、与治疗相关的不良反应。大多数反应为时短暂，可对症治疗。接受9 ug重组集成干扰素a注射液治疗的病人中有26%报告有抑郁状，程度通常为轻微到中等，是终止研究药物的最常见的反应。
实验室数值下列实验室指标为接受9 ug重组集成干扰素α注射液治疗231名病人中受重组集成干扰素α注射液治疗影响的数值。
血红蛋白与红细胞压积 ：重组集成干扰素α注射液治疗伴有血红蛋白与血细胞压积平均值的逐渐减少，治疗结束时分别为基础值下4%和5%。1%或不到1%的病人出现低于基础值20%的减少。
白细胞：重组集成干扰素α注射液治疗在最初2周内伴有总白细胞计数(WBC)和绝对嗜中性细胞计数(ANC)平均值的减少。治疗结束时观察到WBC从基础值减少19%，ANC从基础值减少23%。治疗后的观察阶段，这些结果恢复正常。三期试验中2名接受重组集成干扰素α注射液治疗的病人ANC水平下降至500×106细胞以下。减少重组集成干扰素α注射液剂量后，2例的ANC回到临床可以接受的水平，嗜中性细胞的暂时减少并未伴随感染。
血小板 ：重组集成干扰素α注射液治疗伴有血小板计数改变。治疗结束时观察到低于基础值16%的平均血小板计数。治疗后的观察阶段，下降得到回升。治疗期间低于正常值的情况相当普遍，3%的病人数值低于50×109细胞/L。一般需要减少剂量。
甘油三酯 ：重组集成干扰素α注射液治疗开始后不久，血清甘油三酯平均值上升，治疗阶段结束时比基础值升出41%。7%的病人治疗期间的数值比治疗前水平至少高出3倍。终止治疗后，这一结果很快恢复正常。
甲状腺功能 ：重组集成干扰素α注射液治疗伴有与甲状腺机能减退一致的生化改变，包括TSH平均值增加，T：平均值减少。接受9 ug重组集成干扰素α注射液的病人在治疗阶段或在治疗后24周的观察阶段，10%出现TSH值大于7 mU/L。这些病人中约有1/3进行了甲状腺素补充。

禁忌已知对α干扰素、大肠杆菌衍生产物或对本品的任何组成部分有过敏反应的病人禁用重组集成干扰素α注射液。

注意事项重组集成干扰素α注射液治疗应在合格医师指导下进行，可能导致中度至严重的不良情况，需要减少剂量、暂时停药、或终止进一步治疗。接受9 ug重组集成干扰素α注射液治疗的病人中有7%由于不良反应(包括由于精神病反应的4%)而退出研究。接受干扰素(包括重组集成干扰素α注射液)治疗的病人中可能出现严重的精神不良反应，抑郁症、自杀观念形成、并可能发生自杀企图。接受9 ug重组集成干扰素α注射液治疗病人中，自杀观念形成的精神病反应发生率(1%)与精神病反应的总发生率(55%)相比算是小的。有抑郁症病史的病人应慎用重组集成干扰素α注射液，医师应监测所有有抑郁症迹象的病人。在开始重组集成干扰素α注射液疗法之前，医师应向病人说明可能发展的抑郁症，病人如出现抑郁症的征兆或症状应立即报告医师。其他重要的精神病不良反应也可能发生，包括神经过敏、焦虑、情绪不稳定、思想反常、激动、或淡漠。已有心脏病的患者应慎用重组集成干扰素α注射液。高血压和室上性心律不齐，胸痛和心肌梗塞有和干扰素治疗联系在一起的情况。在代偿失调肝病患者中未进行过重组集成干扰素α注射液研究。代偿失调肝病患者不应用重组集成干扰素α注射液治疗，出现肝代偿失调症状的病人，诸如黄疸、腹水、凝血病、或者血清白蛋白减少，应终止进一步干扰素治疗。预防措施由于使用I型干扰素有伴随抑郁症的情况，有严重精神障碍病史的患者不应采用重组集成干扰素α注射液疗法，出现严重抑郁症状、有自杀观念形成、或者其他严重精神障碍的患者应终止治疗。有心脏病史的患者应慎用重组集成干扰素α注射液。9 ug重组集成干扰素α注射液治疗常见的心血管不良反应为高血压(5%)、心律不齐(5%)和心悸(5%)，1%的病人报告有心动过速，必须限制剂量。外周血细胞计数低得异常或者接受已知会引起骨髓抑制药物的病人应慎用重组集成干扰素α注射液。接受a干扰素，包括重组集成干扰素α注射液的病人可能出现严重的白细胞减少，并可能需要减少剂量或暂时停药。α干扰素疗法常伴有血小板减少，这一现象虽然常见但并不严重。如果绝对嗜中性细胞计数(ANC)小于500×106/L，或者血小板计数小于50×109/L，治疗应停止。器官移植病人，或者长期受免疫抑制的其他病人接受重组集成干扰素α注射液治疗时应谨慎。α干扰素治疗后，偶有严重的急性过敏性反应报告。如发生过敏反应(例如荨麻疹、血管性水肿、支气管收缩、过敏性反应)应立即停药，采取适当的医药治疗。

有内分泌病史的患者使用重组集成干扰素α注射液时应谨慎。接受9 ug重组集成干扰素α注射液的病人中4%出现不正常的甲状腺刺激激素(TSH)和游离甲状腺素（T4）水平，其中2/3需要补充甲状腺素。α干扰素治疗时有眼科病症报告。使用α干扰素的研究人员报告在极少数情况下会发生视网膜出血、视网膜出现棉毛斑和视网膜动脉或静脉梗阻。病人主诉有视敏度或视野缺失时应做眼科检查。由于这些眼科事件可能和其他病况一起发生，建议糖尿病或高血压病人在开始干扰素治疗之前做视力检查。接受I型干扰素治疗的病人中有自身免疫性疾病加剧的报告。自身免疫性肝炎患者不应使用重组集成干扰素α注射液，其他自身免疫性疾病患者应慎用。接受重组集成干扰素α注射液治疗的病人报告的发热可能与流行性感冒的症状相关，遇有发热情况时，应排除持续发热的其他可能原因。
病人须知：重组集成干扰素α注射液治疗中最常发生的不良反应是流感样的症状，包括乏力、发热、寒战、头痛、关节病、肌痛、多汗。非麻醉性止痛剂和临睡时注射重组集成干扰素α注射液可用来部分防止或减轻这些症状。此外，病人必须彻底了解正确处置注射器材和药品的重要性，不能重复使用针头和针筒，不能把药物灌回瓶中。
实验室化验：建议接受复重组集成干扰素α注射液治疗的所有病人在开始治疗之前(基础值)开始治疗2周，并在治疗的24周根据医师意见定期做实验室化验。重组集成干扰素α注射液治疗完成后，任何不正常的化验值均应定期监测。重组集成干扰素α注射液临床研究所用的参考标准可视为开始治疗的可接受的基础值的指导方针。血小板计数>75 × 109/L ；血红蛋白浓度>100 g/L ；绝对嗜中性细胞计数≥ (greater than or equal to) 1500 × 106/L ；血清肌酸酐浓度50 mL/分) ；血清白蛋白浓度≥ (greater than or equal to) 25 g/L ；胆红素在正常范围内 ；TSH和T4在正常范围内。重组集成干扰素α注射液治疗中有中性白细胞减少、血小板减少、和甲状腺病报告。因此，这些实验室参量应予密切监测。

孕妇及哺乳期妇女用药本品属妊娠C类。当重组集成干扰素α注射液以大于人类剂量135倍的剂量给予金黄叙利亚仓鼠 ；以大于人类剂量9-81倍的剂量给予猕猴和恒河猴时(以体表面积计算)，表明有死胎或堕胎作用。没有对妊娠妇女做过足够的、严格控制的研究。妊娠期不应使用重组集成干扰素α注射液。接受重组集成干扰素α注射液治疗的妇女如怀孕或计划怀孕，应被告知胎儿可能遇到的危险。应劝告接受重组集成干扰素α注射液的男性及女性采取有效的避孕措施。
重组集成干扰素α注射液是否在母乳中分泌尚不清楚。由于许多药物在人乳中分泌，给哺乳妇女使用重组集成干扰素α注射液时应谨慎。新生儿通过人乳口腔内摄入重组集成干扰素α注射液的作用未被评估。
重组集成干扰素α注射液是否在母乳中分泌尚不清楚。由于许多药物在人乳中分泌，给哺乳妇女使用重组集成干扰素α注射液时应谨慎。新生儿通过人乳口腔内摄入重组集成干扰素α注射液的作用未被评估。

儿童用药重组集成干扰素α注射液的安全性和有效性未在18岁以下的病人中确定，不建议儿科病人采用重组集成干扰素α注射液治疗。

老年用药重组集成干扰素α注射液的临床研究并未包括有足够的65岁和以上的病人数以确定其反应是否不同于年轻病人。其它已报告的临床经验也未分别出年老者与年轻者的反应区别。但是，干扰素治疗，包括重组集成干扰素α注射液，会伴有精神、心脏、和全身性(流感样)不良反应。由于在老年病人肝脏、肾脏、或心脏功能是减低的，合并症及其它药物治疗的应用会引发比较严重的不良反应，对这一人群使用重组集成干扰素α注射液要特别小心。

药物相互作用重组集成干扰素α注射液未进行过正式的药物相互作用研究。接受已知会引起骨髓抑制的药物或已知通过细胞色素P-450途径代谢的药物的病人使用重组集成干扰素α注射液时应谨慎。接受通过这一途径代谢的药物的病人应密切监测相伴药物的治疗及/或毒性水平。

药物过量重组集成干扰素α注射液试验中，报告的最大过度剂量是1名参加一期晚期恶性肿瘤试验病人的150 ug重组集成干扰素α注射液皮下注射量。该病人为处方剂量10倍的剂量。病人厌食、畏寒、发热、和肌痛。报告增加的有ALT(15-127 IU/L)、天门冬氨酸转移酶(AST，15-164 IU/L)和乳酸脱氢酶(LDH，183-281 IU/L)。30天后这些实验数值回到正常或病人的基础值。

药理毒理药理作用

干扰素是细胞对病毒感染或各种合成及生物诱生作用反应，而产生并分泌的一类天然生成的小蛋白分子，分子量为15,000-21,000道尔顿。已经确定的干扰素有两大类（即I型和II型）。I型干扰素包括25种以上的α干扰素以及β干扰素和omega干扰素。所有的α干扰素生物作用相似，但每一种α干扰素并不具有全部活性，在许多情况下，每一干扰素亚型的活性程度差别很大。

I型干扰素都具有干扰素与细胞表面受体结合时产生的共有的生物活性，导致数种干扰素刺激而生成的基因产物。I型干扰素诱导出多效性生物应答，其中包括抗病毒、抗增殖和免疫调制作用，调节细胞表面主要的组织相容性抗原（I类和II类HLA）表达，以及调节细胞生长抑制素表达。干扰素刺激的基因产物的例子包括2''''5''''寡聚腺苷酸合成酶 （2''''5''''OAS）和β-2微球蛋白。
本药的抗病毒、抗增殖、天然杀伤细胞（NK）激活、和基因诱生活性，用试管内测定和别的重组α干扰素加以比较，结果表明活性范围相似。本药显示的试管内特异性活性比α-2a和α-2b干扰素至少大五倍。本药与世界卫生组织国际效能标准的一种重组α干扰素（83/514)比较，表明本药在一项试管内抗病毒细胞病变作用测定和一项抗增殖测定中的特异性活性均为1 x 109单位/mg。然而，任何干扰素的试管内活性和临床活性的相互关系均属未知。
在临床，对慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染后继发代偿期肝病患者进行了剂量逐步增加的开放性研究，每周3次，每次给药3、6、9、12或15 mcg。15 mcg剂量为可耐受量。所有剂量表明了可以接受的安全性曲线和初步功效证据。对704名从未接受过α干扰素治疗的病人进行了随机双盲临床试验，检查剂量为3和9 mcg 对慢性HCV感染的治疗功效。病人年龄为18岁或18岁以上，患有代偿期肝病，HCV RNA试验阳性，血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度甚高，平均超过正常值上限1.5倍。参加试验前一年之内做肝脏活组织检查确认慢性肝病期。随机入选之前排除其他导致慢性肝病的原因。显要的排除标准为失代偿期肝病、甲状腺功能异常、或抑郁症病史。本药疗法的功效根据治疗目的做出评估，治疗期（24周）结束时测定血清ALT浓度，然后继续观察24周方可确定。血清HCV RNA的评估利用定量反转录聚合酶连锁反应（RT-PCR）测定法，其敏感度下限为100拷贝/mL。肝组织学评估是将治疗前活组织检查标本的组织活性指数（HAI）评分和停止干扰素疗法24周后取得的标本的HAI评分加以比较。
参与研究的病人随机分为三个治疗组 ：剂量3 mcg (n=232)，剂量9 mcg (n=232)，或重组α-2b型干扰素，剂量为3百万国际单位，约15 mcg（n=240）。全部病人每周三次接受各自的干扰素皮下注射，持续24周（治疗结束）。治疗后病人继续观察24周，评估ALT正常化的持久性（治疗后观察结束）。对所有病人而言，完全应答的定义是 ：即使治疗结束时仍未观察到ALT的正常化，治疗后观察阶段结束时，血清ALT浓度降至正常值的上限或上限之下（48 U/L）。完全应答取决于相隔4周的两次连续血清ALT值结果正常。HCV RNA降至100拷贝/mL以下被确定为另一个功效终点（两次连续测定）。
表1列出ALT正常化和HCV RNA降至可检出范围的持续应答率。本研究治疗组中，9 mcg剂量小组与重组α-2b型剂量小组相比，表明了相似的功效曲线。3 mcg剂量小组功效较差；接受3 mcg的病人中，3%病人的ALT浓度持续降至正常范围之内，3%病人的HCV RNA持续降至可检出的范围以下。
在本研究中，肝脏活组织检查在基线及治疗后观察阶段结束时进行。9 mcg本药（68%）、3 mcg本药（63%）和IFN α-2b(65%)剂量小组均观察到用HAI评分评估的相似的肝组织改善。
107名接受9 mcg 本药或3百万IU（约15 mcg）IFN α-2b初始治疗无效的病人，用15 mcg本药再治疗进行开放性临床试验，加以评估。107名病人中有74人在初始治疗阶段或治疗后观察阶段ALT浓度未能正常，33名在初始阶段ALT浓度恢复正常，但在治疗后观察阶段出现反复（回到不正常的ALT浓度）。24周观察阶段结束时，对病人的ALT正常化（ALT应答率）和HCV RNA降至100 拷贝/mL以下（HCV应答率）加以评估。所有病人和两小组病人 ：初始治疗后出现反复的病人和初始治疗后从未正常化的病人得出应答率（用病人分式、病人百分比、以及95%置信区间百分比表示）。
全部107名病人中，16名[15%(9-23%CI)]有持续的ALT应答。初始治疗后出现反复的33名病人中，有10名[30%(16-49%CI)]有持续的ALT应答。74名ALT浓度从未正常的病人中，有6名[8%(3-17%CI)]有持续的ALT应答。全数107名病人中，10名[9%(5-17%)]有持续的HCV应答（小于100拷贝/mL）。初始治疗后出现反复的32名病人中，有8名[25%(11-43%CI)]有持续的HCV应答。75名HCV RNA从未降至100拷贝/mL以下的病人中，有2名[3%(0-9%CI)]有持续的HCV应答。所有病人的血清抗体水平用与本药结合的放射免疫测定和与IFN α-2b结合的酶联免疫吸附测定加以评估。结果两个相邻的时间点采得的血清样品在任何一种测定法中呈现阳性反应，病人便被认为已产生有结合力的抗体。任何一种测定法中呈现阳性结合抗体应答的病人数在9 mcg本药(11%)和3百万IU IFN α-2b（15%）小组相似。干扰素中和抗体的滴定度未测定。经本药治疗产生结合抗体的病人（4/25）的持续ALT反应率，与未产生可检出的抗体滴定度的病人（40/195）的持续ALT反应率相似。常见的首次抗体反应时间是干扰素治疗的第16周。干扰素治疗停止后，呈阳性抗体反应的病人数在治疗后观察期间开始下降。毒理研究
金黄叙利亚仓鼠和猕猴的临床前毒性学研究中，给予日剂量高达100 mcg/kg的本药，试验动物伴有体重减轻、摄食减少和骨髓抑制。连续给予日剂量为10-100 mcg/kg的大剂量（比临床日剂量高出50-500倍），试验猕猴出现血管渗漏症候群，耐受时间不超过一个月。妊娠猕猴和金黄叙利亚仓鼠的生殖毒性研究表明，仓鼠接受本药的日剂量大于150 mcg/kg，猕猴接受本药的日剂量为3-10 mcg/kg时，流产率增加。上述毒性曲线与其他α干扰素已知的毒性曲线一致。
致癌、致畸性及对生育能力的影响 致癌作用 ：没有本药对动物或人类致癌作用的资料。突变发生 ：在数种试管内测定，包括艾姆斯氏细菌诱变性测定和试管内对人类淋巴细胞的细胞发生测定中，不论有无代谢激活，本药均无诱变性。生育能力损害 ：对雄性和雌性金黄叙利亚仓鼠交配分别为70和14天前，然后在整个交配期间，并在妊娠7天后皮下注射剂量高达100 mcg/kg的干复津，并未有选择性地影响生育行为或幼鼠的发育。

药代动力学本药的药物动力学特性未在慢性丙型肝炎病人中做过评估。正常、健康的志愿者皮下注射1、3或9 mcg复合α干扰素后，作了药物动力学数据评估。本药的上述剂量皮下注射后在血浆中的水平过于低下，用酶联免疫吸附测定 (ELISA)或病毒细胞病变抑制法都无从测出。然而，这些志愿者接受注射后，本药诱生的细胞产物的化验表明，曲线下区域内超时诱生的2''''5''''OAS或者β-2微球蛋白水平均呈现有统计意义的、与剂量相关的增长（所有比较中p 所有的干扰素都证明有高度种属特异性。本药的抗病毒活性在猕猴LLC细胞系和金黄叙利亚仓鼠BHK细胞系加以观察。在金黄叙利亚仓鼠体内的抗病毒活性进一步经过活体试验证实。上述动物的药物动力学研究表明，本药皮下注射后迅速吸收。血清浓度在金黄叙利亚仓鼠和猕猴分别于1小时和4小时后出现峰值。皮下注射的生物利用率在两种动物中都很高，金黄叙利亚仓鼠为99%，猕猴为83-104%。本药的清除率在金黄叙利亚仓鼠平均为1.99 mL/分/kg，在猕猴平均为0.71-0.92 mL/分/kg，主要由肾脏分解代谢和排泄。皮下注射本药的末端半衰期在金黄叙利亚仓鼠为1.3小时，而猕猴为3.4小时，经过7天多次皮下注射，在金黄叙利亚仓鼠血清中未观察到蓄积现象。

贮藏2-8°C(36-46°F)条件下储存。请勿冷冻。避免剧烈摇动和阳光直接照射。注射前，可将重组集成干扰素α注射液置放到室温。非肠道给药的产品在使用前应用肉眼检查有无微粒物质或变色；如观察到微粒或变色，不应使用。

有效期24个月。1