[科普中国]-醋酸甲羟孕酮注射液

醋酸甲羟孕酮注射液，适应症为1．避孕2．治疗子宫内膜异位症3．治疗绝经期血管舒缩症状4．作为复发和/或转移性子宫内膜癌或肾癌的姑息治疗5．治疗绝经后激素依赖性和/或复发乳腺癌避孕/ 子宫内膜异位症：由于长期使用醋酸甲羟孕酮注射液的绝经前妇女均可出现骨密度的降低，应对出现在妊娠和/或哺乳期的骨密度的下降进行风险/利益的评估。

成份本品主要成份为：醋酸甲羟孕酮
其化学名称为：6-α-甲基-17-α-羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯
其结构式为：

分子式：C24H34O4
分子量：386.53

性状本品为微细颗粒的混悬液，静置后微细颗粒下沉，振摇后成均匀的乳白色混悬液。

规格1ml：0.15g

用法用量避孕
醋酸甲羟孕酮注射液每三个月150mg深部肌肉注射（IM）一次。为保证育龄妇女于首次给药时未怀孕，推荐于正常月经周期的前五天注射；产妇如不是母乳喂养，于产后五天内注射；如母乳喂养，于产后六周或之后注射。如果肌肉注射间隔大于13周，则应在下次IM前除外妊娠。当从其他避孕方法转为使用本品时，依据两种方法的作用机制确保连续避孕覆盖的方式给药（如从口服避孕药转换的患者应在服用最后一次活性药片后7天内完成首次醋酸甲羟孕酮的注射）。
子宫内膜异位症
醋酸甲羟孕酮注射液每周50mg 或每2 周100 mg 肌肉注射一次，至少进行六个月的疗程。
绝经期血管舒缩症状
醋酸甲羟孕酮注射液每三个月150mg深部肌肉注射一次。
子宫内膜癌和肾癌
醋酸甲羟孕酮注射液初始剂量为每周肌肉注射400-1000mg，如果数周或数月内病情改善并稳定，则每月至少400mg注射可维持病情的改善。
乳腺癌
醋酸甲羟孕酮注射液肌肉注射初始剂量每天500mg 至1000mg，持续28 天；然后采用维持剂量，每周2 次，每次500mg，直至缓解。
使用指导
药瓶在使用前充分振摇，以保证混悬注射液均匀。
或遵医嘱。
注意事项
绝经后妇女联合使用雌激素和孕酮类药物治疗时，在满足治疗目的的同时应使用最低有效剂量和最短疗程。对于每例患者，应定期进行风险评估。
对于每例患者推荐以一定的频率和适合的方式定期进行体检。
除非既往诊断患有子宫内膜异位症，不推荐做过子宫切除术的妇女使用孕酮。

不良反应避孕

请注意在使用醋酸甲羟孕酮注射液的患者中，存在过敏反应、血栓栓塞事件的报告以及骨质疏松（包括骨质疏松性骨折）的罕见病例。
妇科

肿瘤

在上市后使用醋酸甲羟孕酮注射液的患者中，有报告出现骨质疏松，包括骨质疏松性骨折的罕见病例。

禁忌本品禁用于以下情况
－已知对本品或本品中任何成份过敏者
－未经明确诊断的阴道出血
－未经明确诊断的尿道出血
－未经明确诊断的乳房病变
－已知或疑有妊娠者
－严重肝功能异常
避孕/妇科用药：已知或疑似乳腺恶性肿瘤

注意事项一般注意事项
·应对醋酸甲羟孕酮治疗期间发生的意外阴道出血进行检查
·醋酸甲羟孕酮可能引起一定程度的体液潴留，因此应慎用于已存在可受到体液潴留不良影响的疾病的患者。
·有临床抑郁治疗史的患者，在接受醋酸甲羟孕酮治疗时应受到密切监测。
·某些接受醋酸甲羟孕酮治疗的患者可能出现糖耐量下降。糖尿病患者在使用本品治疗时应接受密切观察。
·在送检子宫内膜或宫颈组织时，应告知病理学家（实验室）患者在使用醋酸甲羟孕酮。
·醋酸甲羟孕酮的应用可降低下述内分泌生物标记的水平：
a.血浆/尿中的类固醇(如皮质醇、雌激素、孕烷二醇、孕酮、睾酮)
b.血浆/尿中的促性腺激素 (如LH和FSH)
c.性激素结合球蛋白

·如果视力突然部分或完全丧失或如果突发眼球突出、复视或偏头痛，在检查期间不应再给药。如果检查提示视乳头水肿或视网膜血管病变，则不应该再给药。
·醋酸甲羟孕酮不会诱导血栓形成或血栓栓塞性疾病，但不推荐醋酸甲羟孕酮用于任何具有静脉血栓栓塞（VTE）病史的患者。对于正在接受醋酸甲羟孕酮治疗时发生VTE的患者，建议停用醋酸甲羟孕酮。

·肝功能不全
尚无评价肝脏疾病对于醋酸甲羟孕酮药代动力学影响的临床研究。然而，醋酸甲羟孕酮几乎只通过肝脏代谢清除，类固醇激素在重度肝功能不全患者中代谢较差(参见【禁忌】)。

·肾功能不全
尚无评价肾脏疾病对于醋酸甲羟孕酮药代动力学影响的临床研究。但由于醋酸甲羟孕酮几乎只通过肝脏代谢清除，因此肾功能不全妇女用药无需调整剂量。
其他警告及注意事项
避孕/ 子宫内膜异位症
[u]骨密度下降(BMD)[/u]
应用醋酸甲羟孕酮注射液可降低绝经前妇女的血清雌激素水平，这与骨代谢在较低雌激素水平而引起BMD显著下降有关。上述BMD下降在青春期和早期成年期需特别关注，这两个时期均是骨生长的关键时期。骨质丢失随着药物使用时间的延长而加重并且可能并非完全可逆。年轻妇女使用醋酸甲羟孕酮注射液是否会降低骨峰量，且在年迈后是否会增加骨质疏松性骨折的风险尚不清楚。成年和青春期女性在停用醋酸甲羟孕酮注射液和卵巢雌激素产生增加后，治疗期间出现的BMD降低可明显逆转。（参见【临床试验】）。
成年妇女子宫内膜异位症治疗6个月后发生的BMD化
在两项涉及573名成年子宫内膜异位症妇女的临床研究中，比较了醋酸甲羟孕酮-皮下给药（SC）治疗6个月和亮丙瑞林治疗6个月对于BMD的影响。停止治疗后，再观察受试者12个月。
在各个时间点上，亮丙瑞林组BMD下降5%或更多的患者比例高于醋酸甲羟孕酮-皮下给药组（见下表）
醋酸甲羟孕酮-皮下给药或亮丙瑞林治疗6个月后和停药后6个月，BMD相对于基线下降5%或更多的患者比例（联合研究268和270）

* n=BMD降低5%的患者数量；N=总观察患者数
**卡方
在312,395名使用避孕药的英国女性中进行了一项评价醋酸甲羟孕酮注射液对于骨折发生率影响的回顾性队列研究。研究比较醋酸甲羟孕酮使用者和无醋酸甲羟孕酮用药史的避孕药使用者之间的骨折发生率。随访期间（平均=5.5年）任何骨折的发生率比值（IRR）为1.41（95%CI 1.35，1.47）。在具有避孕药治疗首次报告前后数据的亚组（N=166367）中，比较随访期和避孕药治疗首次报告前6个月内的发生率。醋酸甲羟孕酮使用者与非使用者比较，“治疗前”任何骨折的IRR（IRR 1.28，95%CI 1.07，1.05）与治疗后的IRR（IRR 1.37，95% CI 1.29，1.45）具有可比性。总体结果支持如下结论，即在本研究醋酸甲羟孕酮使用者中观察到较高的骨折发生率主要是醋酸甲羟孕酮暴露以外的因素导致。只有当其他的节育方法或子宫内膜异位症的治疗疗效不佳时，才可使用醋酸甲羟孕酮注射液作为长期（例如2年以上）的节育方法或子宫内膜异位症的治疗。当女性需要长期持续使用醋酸甲羟孕酮注射液时，应评价BMD。在青春期女性中，BMD结果的解释应考虑患者年龄和骨骼成熟度。
在具有如下骨质疏松危险因素的妇女中，醋酸甲羟孕酮注射液应用的风险/受益分析应考虑使用其他的节育方法或子宫内膜异位症的治疗：
·长期酒精和/或烟草使用
·长期使用可降低骨量的药物，如抗惊厥药或皮质类固醇
·低体重指数或进食障碍，如神经性厌食或神经性贪食
·代谢性骨病
·骨质疏松的强家族史
推荐所有患者应摄取足够的钙和维生素D。
避孕
·大多数使用醋酸甲羟孕酮注射用混悬液的妇女出现月经出血特征改变（如不规律或不可预期出血/点滴出血、大量或持续出血罕见）。随着妇女继续使用醋酸甲羟孕酮注射液，不规律出血减少，而更多使用者出现闭经。
·醋酸甲羟孕酮注射液的长期病例对照药物监测显示乳腺癌的总体风险轻微或没有增加，卵巢、肝脏或宫颈癌的总体风险没有增加，并且具有降低子宫内膜癌风险的长期保护性作用。
·醋酸甲羟孕酮注射液具有长效避孕作用。对于想受孕的人群最后一次注射后的中位避孕时间为10个月，范围4-31个月，且与使用的持续时间无关。
·使用醋酸甲羟孕酮治疗时，妇女具有体重增加的趋势。
·如果发生黄疸，应考虑不再给予本品。
·患者应被告知，醋酸甲羟孕酮注射液不能保护使用者免受HIV感染（AIDS）或其他性传播疾病。
[u]乳腺癌[/u]
如下所述。
妇科用药
绝经期血管舒缩综合征的治疗/在雌激素（激素治疗）治疗的绝经妇女中拮抗雌激素的子宫内膜影响—所有剂型
[u]乳腺癌[/u]
在数个流行病学研究中，未发现注射用长效孕激素使用者的乳腺癌总体风险高于非使用者。然而，在目前正在使用注射用长效孕激素或仅在数年前使用的妇女中，发现相对风险增加（如1个研究中为2.0）。不能根据这些数据推测出在目前使用者中乳腺癌诊断率的增加是否由于在当前使用者中的监测力度加大、注射用孕激素的生物学作用，或者上述原因联合所致。
[u]心血管疾病[/u]
雌激素伴或不伴孕激素不适用于心血管疾病的预防。几项在绝经后妇女中进行的关于联合雌激素/孕激素方案长期疗效的随机、前瞻性试验，显示发生心血管事件（如心肌梗塞、冠状动脉心脏病、卒中和VTE）的风险增加。

·冠状动脉疾病
没有来自随机对照试验的证据证明结合雌激素和醋酸甲羟孕酮长期合用的心血管获益。两项大规模临床试验妇女健康计划(WHI)结合雌激素（CEE）/醋酸甲羟孕酮（MPA）和心脏与雌激素/孕激素替代研究（HERS）（参见【临床试验】）显示在用药第一年中心血管患病风险可能增加，且无总体获益。
WHI CEE/MPA试验中，观察到CEE/MPA组受试者发生冠状动脉心脏病（CHD）事件（定义为非致命性心肌梗死和CHD死亡）的风险高于安慰剂组（每10000患者年，37比30）。在第一年观察到VTE风险增加，并在观察期持续存在。

·卒中
在WHI CEE/MPA试验中，观察到CEE/MPA组受试者发生卒中的风险高于安慰剂组（每10000患者年，29比21）。在第一年观察到风险增加，并在观察期持续存在。
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·VTE/肺栓塞
激素治疗（HT）与VTE（如深静脉血栓形成或肺栓塞）形成的相对风险较高相关。在WHI CEE/MPA试验中，观察到CEE/MPA组妇女的VTE（包括深静脉血栓形成或肺栓塞）发生率是安慰剂组的2倍。在第一年观察到风险增加，并在观察期持续存在。
[u]痴呆[/u]
妇女健康计划之记忆力研究（WHIMS）（参见【临床试验】）是WHI的子研究，该研究报告显示在65岁或以上的绝经后妇女中发生痴呆可能的风险增加。另外，CEE/MPA治疗不能预防这些妇女出现轻度认知障碍（MCI）。不推荐使用HT预防65岁或以上妇女的痴呆或MCI。
[u]卵巢癌[/u]
在一些流行病学研究中，绝经后妇女正在使用雌激素单药或雌激素+孕激素产品5年或以上，与卵巢癌风险增加相关。既往使用雌激素单药或雌激素+孕激素产品的妇女，卵巢癌风险未增加。其他研究未显示显著的相关性。WHI CEE/MPA试验显示，雌激素+孕激素方案增加了卵巢癌的风险，但这种风险无统计学显著性差异。在一项研究中，使用激素替代治疗（HRT）的妇女患致命性卵巢癌风险增加。
[u]病史和推荐的体格检查[/u]
开始任何激素治疗前，应采集完整的病史和家族史。治疗前和定期体格检查应包括血压、乳房、腹部和盆腔器官，包括宫颈细胞学检查。
妇科用药-
·醋酸甲羟孕酮单次或多次注射剂量给药后，可能出现长期无排卵伴闭经和/或月经不规律。
肿瘤
·醋酸甲羟孕酮可能会引起类库欣氏综合征
·某些接受醋酸甲羟孕酮治疗的患者可能出现肾上腺功能抑制。醋酸甲羟孕酮可降低ACTH和氢化可的松的血液浓度。
·医生/实验室应被告知，除了在一般注意事项中列出的内分泌生物标记以外，醋酸甲羟孕酮用于肿瘤适应症时也可以在美替拉酮试验中引起部分肾上腺功能不全（垂体-肾上腺轴反应降低）。因此，肾上腺皮质对于ACTH的反应能力应在美替拉酮给药前测定。
肿瘤适应症
·醋酸甲羟孕酮单次或多次注射剂量给药后，可能出现长期无排卵伴闭经和/或月经不规律。
高剂量胃肠外剂型 (如绝经前妇女中肿瘤适应症的应用)
[u]骨密度下降[/u]
尚未进行关于高剂量胃肠外醋酸甲羟孕酮（如肿瘤适应症应用）对骨密度（BMD）影响的研究。在某些长期使用醋酸甲羟孕酮的患者中，应进行BMD的评估。
对驾驶以及操纵机器能力的影响
醋酸甲羟孕酮对驾驶以及操纵机器能力的影响未做系统地评价。

孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
醋酸甲羟孕酮禁用于妊娠妇女。
一些报告证明在某些情况下，妊娠早期孕激素类药物的子宫内暴露与胎儿先天畸形相关。
使用醋酸甲羟孕酮注射液后1至2个月意外妊娠的婴儿，低出生体重的风险可能增加，后者与新生儿死亡风险的增高相关。由于醋酸甲羟孕酮用药期间妊娠少见，因此归因风险较低(参见【药代动力学】分布)。
如果患者在使用本品时妊娠，则应被告知本品对于胎儿的潜在危害。
哺乳
醋酸甲羟孕酮及其代谢产物在乳汁中分泌。没有证据提示这对喂养婴儿存在任何危害 (参见【药代动力学】分布)。

儿童用药尚缺乏本品儿童用药的有效性和安全性研究资料。本品不可以用于初潮前的患者。除了对骨密度降低的关注外，对于初潮后的青春期女性和成年女性，需同样关注使用醋酸甲羟孕酮的安全性和有效性。

老年用药尚无数据显示老年患者和成年患者的安全有效性差异。

药物相互作用合用氨鲁米特可显著降低醋酸甲羟孕酮注射液的生物利用度。

药物过量未见报道。一旦过量，应给予对症和支持治疗。

临床试验骨密度研究
[u]成年妇女的BMD变化[/u]
在一项对照、临床研究中，成年妇女使用醋酸甲羟孕酮注射液（150 mg IM）进行长达5年的避孕，研究显示脊柱和髋部BMD平均下降5-6%，而对照组BMD无显著变化。在用药的最初2年，BMD下降更显著，而随后几年下降较小。用药1、2、3、4和5年后，观察到腰椎BMD的平均变化分别为-2.86%、-4.11%、-4.89%、-4.93%和-5.38%。全髋和股骨颈的BMD平均下降相似。
停用醋酸甲羟孕酮注射液（150 mg IM）后，BMD在治疗后2年内进行性恢复，趋向于恢复至基线。停止治疗2年后，脊柱和髋部的BMD降低缩小至大约2.1%。 更长的治疗持续时间与更缓慢的BMD恢复速度相关。(参见【注意事项】)。
[u]青春期女性（12-18岁）中的BMD改变[/u]
在一项开放、非随机临床研究中，青春期女性（12-18岁）使用醋酸甲羟孕酮注射液【150 mg IM，每3个月一次，一直达240周（4.6年）】进行避孕，该研究也显示BMD相对于基线显著下降。在接受≥ 4 次注射/60周的受试者中，240周后腰椎BMD的平均下降为-2.1%；全髋和股骨颈平均下降分别为-6.4 %和-5.4 %。基于平均变化，治疗后随访显示腰椎BMD在治疗停止后大约1年时恢复到基线水平，而髋部BMD在治疗停止后大约3年恢复到基线水平。与之相反，未匹配、未治疗受试者脊柱、全髋和股骨头的平均BMD在240周时分别增加 6.4 %、1.7 % 和1.9 % (参见【注意事项】)。
子宫内膜异位症研究
在具有子宫内膜异位症体征及症状的妇女中，醋酸甲羟孕酮-皮下给药缓解子宫内膜异位症相关疼痛的疗效在两项阳性药物对照的研究中得到证实。两个研究均评价了治疗6个月后子宫内膜异位症相关疼痛减轻情况和治疗后12个月症状的复发情况。使用醋酸甲羟孕酮-皮下给药治疗6个月的受试者接受每3个月104 mg单次给药方案（两次注射），而使用亮丙瑞林微球治疗6个月的受试者接受每3个月11.25 mg给药（2次注射）或每月3.75 mg（6次）给药方案。研究268在美国和加拿大进行，入组274名受试者（醋酸甲羟孕酮-皮下给药组136名，亮丙瑞林组138名）。研究270在南美、欧洲和亚洲进行，入组299名受试者（醋酸甲羟孕酮-皮下给药组153名，亮丙瑞林组146名）。
使用改良Biberoglu和Behrman量表评价疼痛的减轻，该量表包括3项患者主诉的症状（痛经、性交困难和与月经无关的盆腔疼痛）和2个盆腔检查期间评价的体征（盆腔压痛和硬结）。对于各个分类，良好缓解定义为相对于基线评分至少改善1个分值（严重程度在量表上被评价为0至3分）（图1）。

另外，合并五个分类的得分，总分（复合评分）作为整体疾病改善的总体评价。对于具有5个分类基线评分的受试者，认为相对于基线平均降低4分具有临床意义的改善。汇集两项研究，对于两个治疗组，复合评分的平均改变满足方案定义的改善标准。
在临床试验中，醋酸甲羟孕酮-皮下给药的治疗限于6个月。尚未得到关于更长时间治疗的持续获益数据。
受试者每天记录了潮热的发生和严重程度。在醋酸甲羟孕酮-皮下给药组的受试者中，28.6%在基线时出现中度或重度潮热，第3个月为36.2%，第6个月为26.7%。在亮丙瑞林组受试者中，32.8%在基线时出现中度或重度潮热，第3个月为74.2%，第6个月为68.5%。
妇女健康计划研究
WHI CEE（0.625 mg）/MPA（2.5 mg）试验入组了16,608名50-79岁、基线时具有完整子宫的绝经后妇女，旨在评价联合治疗在预防特定慢性疾病中相对于安慰剂的风险和受益。主要终点为冠状动脉心脏病（CHD）（非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的发生率，使用浸润性乳腺癌作为研究的主要不良终点。根据预先定义的停止规定（即乳腺癌和心血管事件风险的增加超过“全球索引”中包括的特定获益），研究在平均随访5.2年（计划持续8.5年）后提前停止。 (参见【注意事项】)。
联合CEE/MPA治疗显著降低骨质疏松性骨折（23%）和全部骨折（24%）。
心脏和雌激素/孕激素替代研究
HERS和HERS II研究是两个随机、前瞻性二级预防试验，评价连续口服联合CEE/MPA（0.625 mg CEE+2.5 mg MPA）方案在患有CHD的绝经后妇女中的长期疗效 (参见【注意事项】)。2763名平均年龄66.7岁、具有完整子宫的绝经后妇女入组该研究。HERS的平均随访持续时间为4.1年，而HERS II的额外随访时间为2.7年（总计6.8年）。(参见【注意事项】)
妇女健康计划之记忆力研究
WHIMS是WHI的一项子研究，入组了4532名65至79岁总体健康的绝经后妇女，旨在评价CEE/MPA（0.625 mg CEE+2.5 mg MPA）或CEE单药（0.625 mg）对比安慰剂，对于痴呆可能发病率的影响。CEE/MPA的平均随访持续时间为4.05年。(参见【注意事项】)

药理毒理醋酸甲羟孕酮是一种孕酮衍生物。
作用机制
醋酸甲羟孕酮是一种合成孕激素（在结构上与内源性激素孕酮类似），已证明其对内分泌系统具有数种药理作用：
·抑制垂体促性腺激素 (FSH和LH);
·降低ACTH和氢化可的松血液浓度；
·降低循环睾酮；
·降低循环雌激素水平（由于FSH的抑制及肝脏还原酶的酶诱导导致睾酮清除率上升，从而使雄激素向雌激素的转换减少所致）
所有这些作用导致很多药理作用，如下所述。
[u]避孕[/u]
当对妇女按照推荐剂量从胃肠外途径给药时，醋酸甲羟孕酮可抑制促性腺激素的分泌，从而阻止卵泡成熟及排卵，并导致子宫内膜变薄。
[u]妇科[/u]
当按照推荐剂量经口服或胃肠外途径给予内源性雌激素充足的妇女时，醋酸甲羟孕酮将增生期内膜转为分泌期内膜。已发现雄激素和合成代谢作用，但药物明显缺乏显著的雌激素活性。虽然胃肠外给药的醋酸甲羟孕酮抑制促性腺激素的产生，从而阻止卵泡成熟及排卵，但现有数据表明当使用通常推荐的口服剂量作为单次每日剂量时，上述作用不会发生。
[u]子宫内膜异位症[/u]
血清雌二醇浓度的抑制和醋酸甲羟孕酮-皮下给药对于子宫内膜异位症病变可能存在的直接作用与子宫内膜异位症相关疼痛的治疗疗效可能相关。
[u]肿瘤[/u]
醋酸甲羟孕酮具有抗肿瘤活性。当醋酸甲羟孕酮注射液以高剂量给药时，其在激素敏感型恶性肿瘤的姑息治疗中有效。
致癌作用、诱变作用、生殖损害
已经证明，醋酸甲羟孕酮长期肌肉内给药可在小猎犬中引起乳房肿瘤。没有证据证明口服醋酸甲羟孕酮经口服给药对于大鼠和小鼠具有致癌作用。在一组体外或体内遗传毒性试验中，醋酸甲羟孕酮无诱变作用。醋酸甲羟孕酮在高剂量下是抗生殖药物，高剂量会影响生殖能力直至治疗停止。

药代动力学吸收：肌肉内给药后，醋酸甲羟孕酮缓慢释放，导致循环中较低但持续的浓度。醋酸甲羟孕酮 150 mg/ml肌肉注射后，即刻血浆浓度为1.7 ± 0.3 nmol/l。两周后，浓度为6.8 ± 0.8 nmol/l。肌肉内给药后，平均达峰时间约为4至20天。血清醋酸甲羟孕酮浓度逐渐下降，并保持约1 ng/ml的相对恒定浓度约2-3个月。肌肉注射后长达7至9个月内均可检测到循环浓度。
分布： 醋酸甲羟孕酮大约90-95%与蛋白结合。分布容积为20 ±3升。醋酸甲羟孕酮可穿过血脑屏障和胎盘屏障（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。在通过IM途径接受150 mg醋酸甲羟孕酮的哺乳期妇女乳汁中可检测到低浓度的醋酸甲羟孕酮（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
代谢: 醋酸甲羟孕酮在肝脏中代谢。
清除: 单次肌肉注射后的清除半衰期约为6周。醋酸甲羟孕酮通过胆汁分泌主要经粪便排泄。4天后，大约30%的肌肉注射剂量在尿液中排泄。

贮藏控制室温（15℃-30℃)贮藏

包装1 支/盒；25 支/盒

有效期60 个月

执行标准进口药品注册标准 JX200001961