[科普中国]-注射用齐多夫定

注射用齐多夫定，用于治疗人类免疫缺陷性病毒(HV)感染。1.

成份齐多夫定。
化学名称：3’-叠氮-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷。
化学结构式：
分子式：C10H13N5O4
分子量：267.24

性状本品为白色或类白色疏松块状物或粉。

适应症用于治疗人类免疫缺陷性病毒(HV)感染。

规格0.1g

用法用量成人；推荐剂量为每次1mg/kg，注射时间应超过1小时，每天5-6次。

不良反应1.成人，最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血），中性粒细胞减少症和白细胞减少。当高剂量用药（1200~1500mg/天）或晚期HIV患者（尤其是治疗前骨髓储量少的患者），特别是CD4+细胞数低于100/mm3患者易出现上述不良反应。必要时减少用药量或停止治疗（参照用法用量）。用本品治疗前中性粒细胞数、血红蛋白和血清中维生素B12低的患者，与对乙酰氨基酚同用的患者（参照药物相互作用），中性粒细胞减少症发生率增加。大规模安慰剂对照临床研究中常见的其他不良反应包括恶心、呕吐、厌食、腹痛、头痛、皮疹、低热、肌痛、异感症、失眠、不适、虚弱、消化不良。其中恶心是应用齐多夫定时最常见的不良反应，其他的不良反应发生率报道的并非均比安慰组高。晚期HIV患者用本品治疗时常见的不良反应有严重头痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治疗时常见的不良反应有呕吐、厌食、不适或虚弱。其他出现的不良反应包括瞌睡、腹泻、头晕、多汗、呼吸困难、肠胃胀气、味觉异常、胸痛、智力下降、焦虑、尿频、抑郁症、全身疼痛、寒战、咳嗽、荨麻疹、骚痒和流感样综合症。这些不良反应和其它偶见不良反应发生率安慰剂组和治疗组相似。安慰剂对照研究和开放研究表明服用本品几周后恶心和其它常见不良反应发生率都会降低。服用本品的患者有可能出现下列事件：肌病；各类血细胞减少伴随骨髓再生不良和单一的血小板减少症；乳酸中毒；肝病如伴有脂肪变性的严重的肝肿大；血中肝转氨酶浓度和胆红素升高；胰腺炎；指甲、皮肤和口腔粘膜色素沉着。上述症状可能是疾病发展的表现也可能是服用本品出现的不良反应。上述症状和应用本品之间的关系很难判定，特别是晚期HIV病患者应用本品治疗时。如果症状严重，减少或暂停本品治疗也许有助于判定和处理这些症状。在开放试验中报道有患者出现惊厥和其它脑病。很难判定这些事件和使用本品之间的关系。重要证据表明本品对于HIV有关的神经系统紊乱有全面的益处。2.儿童，因缺乏安慰剂对照，感染HIV的儿童患者的不良反应资料仅限于开放研究。同成年人一样，最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血），中性粒细胞减少症和白细胞减少症。必要时调整剂量（参照用法用量）儿童应用本品的不良反应和成人应用本品的不良反应相似。3.联合用药的不良反应，本品和HIVTD联合用药的安全性资料有限。医师应全面掌握HIVID性质和有关的不良反应。

禁忌本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成份过敏者。本品禁用于中性粒细胞计数异常低下（0.75109/l）者或血红蛋白水平异常低下（7.5g/di或4.65mmol/L）者。

注意事项应提醒患者注意其同时应用的其它药物的不良反应。应告诫患者该药尚未被证明能预防HIV通过性接触或血液污染的传播。齐多夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在着与免疫抑制相关疾患的危险，如条件致病菌所致感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的发生机率，但证据尚不够充分。对于HIV感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫定治疗的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的机率尚不清楚。应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防HIV的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。应用本品时，应特别注意血液学不良反应。对于晚期HIV感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血（通常于用药6周后出现，有时出现较早），中性粒细胞减少（通常于用药4周后出现，有时出现较早）及白细胞减少（通常继发于中性粒细胞减少）等不良反应。这些现象常见于高剂量（1200～1500mg/日）和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期HIV患者，应仔细监测血液学参数。对于晚期HIV病患者，建议治疗开始后的3个月内，至少每2周查一次血常规，3个月后，至少每月检查一次。对于先前骨髓储备量少的患者，用药时应特别小心，起始剂量应降低。对于早期HIV感染患者（通常骨髓功能储备较好），血液血不良反应的发生率较低，根据患者的整体情况，可适当降低血常规的监测频率，例如可每1～3月一次。血红蛋白低于基础水平25%，中性粒细胞低于基础水平50%时，应增加检查次数。出现严重贫血或骨髓抑制时，如血红蛋白水平低于7.5g/dl（4.65mmol/l）～9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒细胞计数低至0.75109～1.0109/L，则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药（2～4周）以促进骨髓恢复。

孕妇及哺乳期妇女用药药物对妊娠的影响
尚不清楚本药是否对胚胎造成损害和影响孕妇的生育能力，用药时应权衡利弊。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。
6.药物对哺乳的影响
本药可经乳汁分泌，哺乳妇女应慎用，如伴有HIV感染者，应暂停哺乳，以防传播HIV给婴儿。

儿童用药药物对儿童的影响
3个月以上儿童的药动学与成人相似。对3个月以下的婴儿，尚无足够的临床用药经验。原始资料表明，对1个月以下婴儿，本药清除率可能降低。15个月以下儿童的HIV抗体阳性可能是从母体被动获得，而非感染造成的主动免疫反应。因此这类患儿(尤其是无症状的患儿)应慎用本药，对其应采用其它辅助诊断试验，以确认感染的存在。

老年用药65岁以上老年患者的临床研究资料有限。但因老年患者肝、肾、心功能降低，伴发其它疾病或使用其它药物的可能性更大，用药应谨慎。

药物相互作用齐多夫定主要通过生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物而被清除。那些主要通过肝脏代谢，特别是通过葡糖醛酸化作用而被清除的药物有可能对齐多夫定的代谢产生影响。以下列举的药物间相互作用并不全面，仅列举需加以注意的代表性药物。有限的数据表明齐多夫定和利福平之间的相互作用使得齐多夫定的AUC减少48%± 34%。其临床意义尚不清楚。有限的数据表明丙磺酸通过抑制葡糖醛酸化的过程来延长齐多夫定的半衰期和增加血浆浓度—时间曲线的面积。在存在丙磺酸的情况下，葡萄糖苷酸(以及可能齐多夫定本身)的肾清除减弱。同时使用拉米夫定，可观察到齐多夫定的Cmax(25%)有少许增加，但尽管如此，总暴露(AUC)并不明显改变。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响。某些接受齐多夫定治疗的患者，苯妥英血药浓度降低，而有一例其血液浓度反而升高，上述情况提示，在同时使用齐多夫定及苯妥英两种药物时，应严密监测苯妥英的血药浓度。以下药物，且并不局限于此，阿司匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羟基安定、西咪替丁、安妥明、氨苯砜及Isoprinosine可以通过竞争性抑制葡糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响齐多夫定的代谢。当上述药物与齐多夫定联合应用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。在体外，核苷结构类似物—利巴韦林可拮抗齐多夫定的抗病毒活性，应避免同时应用。与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物，如全身用喷他咪、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲恶唑、两性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韦、干扰素、长春花碱及阿霉素同时应用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的机率增加。如果上述药物有必要与齐多夫定同时应用，则应特别小心，密切监测肾功能及血液学参数，必要时，其中一种或若干种药物应减量。由于某些患者接受齐多夫定治疗时仍有可能发生条件致病菌感染，故可考虑同时给予抗菌素预防治疗。曾被用于预防治疗的抗菌素包括：复方磺胺甲恶唑、喷他咪气雾剂、乙胺嘧啶及无环鸟苷。有限的临床数据还不能充分说明同时使用齐多夫定与这些药物产生不良反应机率的增加。

药理毒理药理作用：齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3′-羟基（-OH）被叠氮基（-N3）取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定5′-三磷酸酯（AztTP）。AztTP通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷5′-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA来抑制HIV逆转录酶。嵌入的核苷类似物中3′-羟基的缺失，可阻断使DNA链延长所必须的5ˊ～3ˊ磷酸二酯键的形成，从而使病毒DNA合成终止。活性代谢物AztTP还是细胞DNA聚合酶-α和线粒体聚合酶-γ的弱抑制剂，据报道可嵌入到体外培养细胞的DNA中。体外人类免疫缺陷病毒（HIV）对齐多夫定的敏感性与临床治疗反应之间的关系尚在进一步研究之中。由于体外敏感试验尚未标准化，故实验结果受方法学因素的影响差异较大。据报道，从长期接受齐多夫定治疗患者体内分离出来的HIV在体外实验中对齐多夫定的敏感度有所降低。目前的研究结果表明，相对于晚期HIV感染，早期HIV感染患者体外实验中HIV对齐多夫定敏感度下降的机率高，幅度大。病毒对齐多夫定敏感性的降低和对齐多夫定耐药株的出现限制了临床单药治疗的应用。体外试验表明，齐多夫定与拉米夫定联合应用时，本已对齐多夫定耐药的病毒株可因对拉米夫定耐药性的出现而恢复对齐多夫定的敏感性。并且在体内试验中，临床有证据显示齐多夫定与拉米夫定的联合应用可延迟对齐多夫定耐药性在抗-逆转录病毒的病人中的出现。有研究结果显示，齐多夫定与许多其它抗HIV制剂，特别是拉米夫定，ddI及α干扰素有疗效叠加效应或协同作用，可更有效地抑制HIV在细胞培养中的复制。尽管如此，体外试验表明，三种核苷类似物或两种核苷类似物加一种蛋白酶抑制剂较比一种或两种药物联合使用，可更有效地抑制HIV-1诱导的细胞病变。国际上认可的指导原则（疾病控制和预防中心—1998年6月），推荐在意外暴露于HIV感染的血液事件中如：针刺伤，应立即给予齐多夫定和拉米夫定联合治疗（在1-2小时内）。在高危情况下，还应包括蛋白酶抑制剂。建议抗逆转录病毒预防持续4周。没有关于暴露后预防的对照临床研究且支持数据有限。尽管立即给予抗逆转录病毒制剂治疗，HIV感染仍有可能会发生。

药代动力学1、成人药代动力学：齐多夫定经胃肠道吸收良好，在临床试验的所有剂量水平下，其生物利用度均可达到60~70%。在一项Ⅰ期临床研究中，每4小时口服齐多夫定（溶液剂）5mg/kg，其血浆稳态峰值浓度（Cssmax）及血浆稳态谷值浓度（Cssmix）的均值分别为7.1及0.4μM/l（或1.9及0.1μg/ml）。一项生物等效性的研究结果显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg，其Cssmax及Cssmix的均值分别为4.5μM/l（或1.2μg/ml）及0.4μM/l（或0.1μg/ml）。有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均整体清除率为2.7ml/min/kg，平均表观分布容积为1.6L/kg体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢物均为5'-葡萄糖苷酸齐多夫定，约50~80%的该药以此代谢产物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为3’-氨基3’-脱氧胸腺嘧啶核苷（AMT）。对于肝、肾功能受损的患者，齐多夫定药物代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。2、儿童药代动力学：对于5个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠道吸收良好，其生物利用度为60～74%，平均65%。口服齐多夫定（溶液剂）120ml及180ml/m2，Cssmax分别为4.45μm(1.19μg/ml)及7.7μM（2.06ug/ml）。静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为1.5小时及30.9ml/min/kg。主要代谢产物为5，－葡萄糖苷酸（衍生物），静脉给药后，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌肝清除率，这表明肾小管的分泌功能活跃。对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成人相似。3、妊娠药代动力学：本品的药代动力学在一项由8名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续被动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度，与产时母体血浆浓度基本相同。4、分布：用药2～4小时后，成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘，并可在羊水及胎儿血中检出。齐多夫定曾在精液和乳汁中检出。对于儿童，口服给药0.5～4小时以后，齐多夫定脑脊液浓度/血浆浓度的均值分别为0.52～0.85。在静脉注射治疗输注1小时后的1～5小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为0.24。齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低（34～38%），目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。

贮藏遮光，密闭保存。