[科普中国]-注射用利培酮微球

注射用利培酮微球，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。

警示语：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加-与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的奉献。在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死亡源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。本品未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。

成份活性成份：利培酮1

化学名称 ：3-[2-[4-(6-氟-1,2- 苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮。
化学结构式：

分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
辅料
注射用利培酮微球：7525 DL JN1（聚-（d, l）-丙交酯-连-－乙交酯）、无水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水
专用溶剂：羧甲基纤维素钠 40 mPa.s、氯化钠、二水磷酸氢二钠、聚山梨酯20、无水柠檬酸、氢氧化钠、注射用水

性状注射用利培酮微球：白色至类白色粉末状细粒。
专用溶剂：无色的澄明液体。

适应症用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。

规格（1）25mg（2）37.5mg（3）50mg

用法用量首次使用利培酮的患者，使用本品前推荐用口服利培酮先测试耐受性。
应当使用附带的注射用针头，采用臀部深层肌肉注射的方法每2周注射1次本品。三角肌注射的患者应使用1英寸的针头在左右两臂交替注射。臀肌注射的患者应使用2英寸的针头在左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药。 成人
推荐剂量为25 mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的剂量，例如37.5 mg或50 mg。75 mg的剂量并没有临床意义。不推荐剂量高于每2周50 mg。
在首次注射本品之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗（请参见药代动力学部分）。
剂量上调的频率不得超过每4周1次。在首次采用调整后的较高剂量注射后的3周之内，无法预测剂量调节的效果。
老年人
推荐剂量为25 mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射本品之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗。
肝肾损害
未在肝肾损害的患者中进行过本品的研究。
如果肝肾损害的患者需要接受本品治疗，建议在第1周以每日2次，每次0.5 mg的剂量开始利培酮口服。第2周时可以给予每日2次，每次1 mg或2 mg的剂量。如果至少可以耐受2 mg的口服剂量，则可以每2周注射1次25 mg本品治疗。
儿童
尚未在低于18岁的儿童中开展过本品的研究。

不良反应临床试验中，在本品的治疗剂量范围内，报告了下述与药物有关的不良反应：
常见（>1%）：
体重增加（1年以上增加2.7公斤）、抑郁、疲乏和锥体外系症状。在本品剂量达到50mg时，患者锥体外系症状的发生率与安慰剂组相当。
不常见（>0.1%）：
体重降低、紧张、睡眠障碍、淡漠、注意力受损、迟发性运动障碍、惊厥、恶性综合征、视觉异常、低血压、昏厥、皮疹、瘙痒症、血管性水肿、外周水肿、注射部位反应。
高催乳素血症症状，如：非产后泌乳、闭经、性功能异常、射精障碍、性欲减退和阳萎。
血液学检查可见白细胞或血小板数量的增加或减少。在一些病人中，也有肝酶升高的报告。
除此之外，下述不良反应也见于口服利培酮：失眠、激越、焦虑、头痛、便秘、腹痛、鼻炎、尿失禁、阴茎异常勃起、嗜睡、头晕、消化不良、恶心/呕吐、体温调节异常、烦渴或抗利尿激素（SIADH）分泌异常所致的水中毒。在口服利培酮的患者中有脑血管不良事件的报道，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作（参见注意事项），罕见有血糖升高和原有糖尿病加重的报道。
上市后极罕见注射利培酮微球后出现视网膜动脉阻塞。在动静脉吻合异常患者中有此类事件的报告。
上市后罕见利培酮患者出现良性垂体腺瘤。未检测到二者有因果关系。
上市后极罕见利培酮相关的QT间期延长的报告。

禁忌禁用于已知对本品或本品中的任何成份过敏的患者。

注意事项对于从未使用过利培酮的患者，建议在给予本品治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性。
老年痴呆患者
总死亡率
对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0%和3.1%。死亡患者的平均年龄为86岁（范围在67—100岁之间）。
与呋塞米合用
在对老年痴呆患者用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为7.3%（平均年龄89岁，范围75—97岁）、3.1%（平均年龄84岁，范围70—96岁）和4.1%（平均年龄80岁，范围67—90岁）。在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。
尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给与利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。
α-阻断活性
由于利培酮具有α—阻断活性，所以可能发生（体位性）低血压，特别是在治疗初期。对于已知患有心血管疾病的患者（例如：心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管病），应当慎用。如果持续存在具有临床意义的低血压症状，则应当评估本品治疗的利弊，决定治疗方案。
迟发性运动障碍/锥体外系症状（TD/EPS）
具有多巴胺受体阻滞作用的药物可以诱发迟发性运动障碍，它以有节律的不自主运动为特征，尤以舌和/或面部为著。据报道，锥体外系症状是迟发性运动障碍的危险因素。因为与传统抗精神病药物相比，利培酮诱发锥体外系症状的可能性较小，所以相比于前者，利培酮诱发迟发性运动障碍的风险也较低。如果出现迟发性运动障碍的体征和症状，应该考虑终止所有的抗精神病药物治疗。
精神安定剂诱发的恶性综合征（NMS）
精神安定剂恶性综合征以体温升高、肌肉僵硬、自主神经功能不稳定、意识改变和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高为特征，据报道，精神安定剂恶性综合征与抗精神病药物的使用有关。还可能出现肌红蛋白尿症（横纹肌溶解症）和急性肾衰。在这种情况下，应当停用包括利培酮在内的所有抗精神病药物。在末次注射本品之后，血浆中的利培酮可以存在（至少）6周。
脑血管病不良事件（CAE）
在老年痴呆患者（平均年龄85岁，范围73—97岁）的安慰剂对照研究中，发现口服利培酮组脑血管方面不良事件的发生率比较高，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作。
高血糖
罕见高血糖及原有糖尿病加重的报告。糖尿病患者及糖尿病高危人群服用本品时应进行适当的临床监测。
给药
给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。
对驾驶及操作机器能力的影响
本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。
其它
对于路易氏小体性痴呆或帕金森氏病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，因为这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物的敏感度增加，除出现锥体外系症状外还会出现混乱、迟钝、体位不稳而经常跌倒。
已知传统抗精神病药可以降低癫痫发作的阈值。建议慎用于癫痫患者。
请置于儿童不易拿到处。

孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
利培酮用于妊娠期妇女的安全性尚未得到确定。上市后用于妊娠末3个月的妇女时，观察到新生儿出现可逆的锥体外系症状。尽管在动物实验中，利培酮没有显示出直接的生殖毒性，但是可见一些间接的催乳素和中枢神经系统介导的效应。在任何研究中均未见利培酮具有致畸作用。因此，只有在临床收益大于风险的情况下，才可将本品用于妊娠期妇女。
哺乳
动物试验表明，利培酮和9-羟利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明本品会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。

儿童用药请参见【用法用量】。

老年用药在一项开放性试验中，57例稳定器精神分裂症或情感性分裂症老年患者（≥65岁）使用本品长达12个月，每2周给药1次。总之，未在健康老年患者和费老年患者中观察到本品耐受性的差异。因此，健康老年患者和非老年患者的推荐剂量是相同的。因老年患者比费老年患者更易于出现智力型低血压，应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨现在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。此外，对需关注直立性低血压的老年患者，应监测其直立体位相关的重要体征（见【用法用量】和【注意事项】）。

药物相互作用鉴于利培酮对中枢神经系统的作用，与其它作用于中枢神经系统的药物合用时应当慎重。
利培酮可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激动剂的作用。
上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。
与已知会延长QT间期的药物合用时应谨慎。
卡马西平及其他CYP3A4酶诱导剂
在一项精神分裂症患者的药物相互作用试验中，将11例受试者口服利培酮的剂量在3周内逐渐滴定至6mg/日，随后与卡马西平合用3周。在合用期内，利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的血浆浓度下降约50%，而卡马西平的血浆浓度未显示变化。当利培酮与其他已知的CYP3A4酶诱导剂（如：苯妥英、利福平和苯巴比妥）合用时，也会引起利培酮和9-羟基利培酮总血浆浓度的下降，而降低本品的疗效。在开始与卡马西平或其他已知的CYP3A4酶诱导剂合用时，因本品的剂量可能需要调整，故应在最初的4-8周内对患者进行密切监测。剂量调整可考虑增加本品剂量或加服利培酮口服制剂。一旦停止合用卡马西平或其他CYP3A4酶诱导剂，本品的剂量需要重新评估，必要时，应降低其剂量。在计划停用卡马西平或其他CYP3A4酶诱导剂之前的2-4周内，患者可使用较低剂量的本品，以便调整预期的血药浓度增加。停用卡马西平或其他CYP3A4酶诱导剂时，推荐使用本品推荐剂量25mg治疗的患者保持此剂量，除非临床上判断需将剂量降至12.5mg或中断治疗。
氟西汀和帕罗西汀
CYP2D6酶抑制剂对氟西汀和帕罗西汀（20mg/日）可分别增加本品的血药浓度2.5-2.8倍和3-9倍，但对其抗精神病活性成份血药浓度的影响较小。氟西汀对9-羟基利培酮的血浆浓度无影响。帕罗西汀使9-羟基利培酮的浓度下降约10%。当开始或停止与氟西汀或帕罗西汀合用时，医生应重新确定本品的剂量。当考虑开始使用氟西汀或帕罗西汀时，患者可在开始前的2-4周内使用较低剂量的本品，以便调整预期的血药浓度增加。开始使用氟西汀或帕罗西汀时，推荐使用本品推荐剂量25mg治疗的患者保持此剂量，除非临床上判断需将剂量降至12.5mg或中断治疗。在开始使用本品时，已接受氟西汀或帕罗西汀的患者可考虑12.5mg的起始剂量。尚未研究停止使用氟西汀或帕罗西汀对利培酮和9-羟基利培酮药代动力学的影响。
本品对锂、丙戊酸盐、地高辛或托吡酯的药代动力学无临床相互作用。重复给予口服利培酮（每次3mg，每日2次）对锂的暴露量AUC或血浆峰浓度Cmax无影响（n=13）。与安慰剂相比（n=21），重复给予口服利培酮（每次4mg，每日1次），对丙戊酸盐（1000mg/日，每日3次）给药前、平均血药浓度和AUC无影响。但在合用利培酮后，丙戊酸盐Cmax升高了20%。利培酮（每次0.25mg，每日2次）没有显示出对地高辛药物代谢动力学的临床相关作用。托吡酯略微降低利培酮的生物利用度，对本品中的抗精神病活性成份无影响。因此，该相互作用基本上不具有临床意义。
酚噻嗪类抗精神病药、三环抗抑郁药和一些β-阻断剂会增加本品的血药浓度，但不增加其抗精神病活性成份的血药浓度。阿米替林不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但对其抗精神病活性成份的影响很小。红霉素（CYP3A4酶抑制剂）不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。胆碱酯酶抑制剂加兰他敏和多萘哌齐通过CYP2D6酶代谢，对利培酮和抗精神病活性成份的药代动力学参数无显著影响。利培酮是较弱的CYP2D6酶抑制剂，故不会明显抑制加兰他敏和多萘哌齐的药代动力学。当和其他高度蛋白结合的药物一起服用时，不存在有临床意义的血浆蛋白的相互置换。体外研究显示，通过其他CYP同工酶（包括1A1、1A2、2C9、2C19和3A4）代谢的药物时利培酮代谢的弱抑制剂。
药代动力学/药效学交互作用
在任何考察疗效和安全性的Ⅲ期试验中，通过分析各次访谈评估，均未能发现活性成份的血浆浓度与PANSS（阳性和阴性症状评定量表）总分和ESRS（锥体外系症状评定量表）评分变化之间存在关联。

药物过量与口服药物相比，肠道外给药导致过量的可能性较小，以下是与口服药物有关的信息。
症状
口服利培酮上市前的临床试验中有8例药物急性过量的报道，其剂量估计为20-300mg，且无死亡案例。一般来说，所报道的过量时的正装和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速和低血压、以及锥体外系症状。在一例约240mg的药物过量病例中，伴有低钠血症、低钾血症、QT间期延长和QRS波变宽。在另外一例约36mg药物过量病例中，伴有癫痫发作。
急性过量时，可能是多种药物导致的结果。口服利培酮上市后的经验中有药物急性过量的报道，其剂量估计高达360mg。一般来说，常报道的症状和体征均为利培酮已知药理作用的放大，即嗜睡和镇静、心动过速、低血压和锥体外系症状。上市后报道的、暂与口服利培酮过量有关的其他不良事件（尚无必然因果关系），包括扭转性室速、QT间期延长、惊厥和心肺骤停及罕见的多种药物过量有关的死亡。
治疗
过量解救时，应维持气道的通畅，确保足够的氧气和良好的通气，并应立即进行心血管监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。如果进行抗心律失常治疗，理论上丙吡胺、普鲁卡因胺和奎尼丁有延长QT间期的风险，可增加利培酮QT间期延长作用。有理由预测，溴苄胺的α受体阻断特性可增加利培酮的上述作用，而导致阴暗性低血压。
本品无特定的解救药。因此，应采用适当的支持疗法，考虑使用多种药物治疗的可能性。对低血压及循环衰竭可再用静脉输液，和/或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正（不应使用肾上腺素和多巴胺，当利培酮产生α受体阻断作用时，肾上腺素和多巴胺的β受体激动作用可使低血压恶化）。一旦出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。

临床试验在符合DSM-IV精神分裂症诊断标准的成年住院和门诊患者中进行了一项为期12周的安慰剂对照试验，以确定本品（25 mg和50 mg）治疗精神病性障碍（精神分裂症/分裂情感障碍）的有效性。
在稳定期精神分裂症患者中开展的一项为期12周的对照试验显示，本品与口服片剂一样有效。另外一项为期50周的长期开放研究中，观察了本品的安全性和疗效，患者为符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感障碍诊断标准的稳定期住院和门诊病人。研究发现，随着时间的延长，本品仍能维持其良好的疗效。安全性资料请参见安全性部分。
图1. 精神分裂症患者的PANSS总分均值（LOCF）

图2. 50周开放试验中，与基线相比，所有剂量组PANSS总分差值的均值

药理毒理药理作用
利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1c，5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌丁苯敏感的δ受体亲和力弱，对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。
与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。
毒理研究
遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。此外，在本品的体外Ames试验中也未发现致突变性。
生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5 mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.16-4.9倍）降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5 mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的1.0-16.2倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。
在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63-10 mg/kg - 0.31-5 mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16-5 mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量0.16-4.9倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。
没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的2.4倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第1天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。这些作用均在5 mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的4.9倍）剂量组中观察到。
利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物研究显示，利培酮可经乳汁分泌。
致癌性：
经口给药：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10 mg/kg（以mg/kg计，分别为人最大推荐口服剂量（16 mg/日）的2.4、9.4、37.5倍 ；以mg/m2计，小鼠剂量分别为人最大推荐剂量的0.2、0.75、3倍，大鼠剂量分别为0.4、1.5、6倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。
肌肉注射给药：大鼠肌肉注射给予利培酮微球5或40 mg/kg，每2周给药1次，连续24个月，按mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（50 mg）的1倍和8倍，AUC分别相当于人最大推荐剂量时AUC的0.3和2倍。高剂量组可见垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤、肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率显著升高，低、高剂量组雄性动物的乳腺腺癌发生率明显升高，高剂量组雄性动物的肾小管腺瘤与腺癌发生率明显升高。
D2受体拮抗剂可使啮齿类动物催乳素水平升高。在经口给予利培酮致癌性试验中没有测定血清催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分别升高达6倍和1.5倍，并呈剂量依赖性。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。
利培酮的微球载体对于瘤形成的发生率没有影响。注射部位的肿瘤发生率没有增加。

药代动力学利培酮经CYP 2D6酶代谢为与利培酮具有相似药理学活性的9-羟利培酮。利培酮加9-羟利培酮构成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一条代谢途径为N-脱烷基作用。
注射本品之后，利培酮的一般特性：
单次肌肉注射本品后，药物的释放特点是：先出现一个小的初始释放（