[科普中国]-苹果酸舒尼替尼胶囊

苹果酸舒尼替尼胶囊，1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）2）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）3) 不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。1.

警示语警告：肝毒性
在临床研究和上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应，肝毒性可能是重度的，有报告致死病例。（详见“注意事项”）

成份本品主要成份及其化学名称为：

(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐

其结构式为：
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分子式：C22H27FN4O2 ·C4H6O5

分子量：532.6

辅料名称：甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮（K-25）和硬脂酸镁

性状本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。

适应症1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）
2）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）
3) 不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。

规格(1)12.5 mg；(2)25 mg；(3)37.5mg；（4）50 mg

用法用量本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2 给药方案)。

对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。

与食物同服或不同服均可。

剂量调整

安全性和耐受性

对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌，根据患者个体的安全性和耐受性，以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过 75mg，最低剂量为 25mg。

对于胰腺神经内分泌瘤，根据患者个体的安全性和耐受性，以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。在 3 期临床试验中使用的最大剂量为每日 50mg。

根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。

CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg 每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，25 mg，每日一次 （胰腺神经内分泌瘤）（见【药物相互作用】）。

CYP3A4 诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，62.5 mg，每日一次 （胰腺神经内分泌瘤） 。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。

不良反应由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据：

下列数据来自660例受试者，其中胃肠间质瘤（GIST）双盲、安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的受试者有202例，晚期肾细胞癌（RCC）阳性药物对照研究（见 【临床研究】）中的受试者有375例，胰腺神经内分泌瘤（pNET）安慰剂对照研究（见 【临床研究】）中的受试者有83例。 舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌受试者的治疗方案为起始剂量50mg， 每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。胰腺神经内分泌瘤受试者的治疗方案为起始剂量37.5mg，口服，每日一次，连续给药，无停药期。

胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）或胰腺神经内分泌瘤（pNET ） 受试者最常见的不良反应（≥20％）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见 【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌瘤（pNET ） 研究中发生的其他不良反应如下。

胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应

双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）患者和31例（30%）患者发生治疗中断；分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。

在试验的双盲治疗期，两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51%。表1比较了两组受试者治疗后出现的常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。
表1. 在试验的双盲治疗期，研究A中舒尼替尼组和安慰剂组GIST受试者治疗后出现的不良反应列表（发生率≥10%）
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在试验的双盲治疗期，舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例（6%）患者和3例（3%）患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分别有15 例（7%）患者和4例（4%）患者发生发色改变；分别有10 例（5%）患者和2例（2%）患者发生脱发。

表2列出了常见的治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)
表2. 在试验的双盲治疗期，研究A中舒尼替尼组或安慰剂组GIST受试者出现的实验室检查异常（发生率≥10%）
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中期分析后，该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗（参见【临床研究】）。对241例随机分至舒尼替尼组的患者，包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼中位治疗时间为6个周期（平均数8.5，范围1-44）。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者，中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期（平均数7.8，范围1-37）。共有118例（46%）患者需要中断治疗，72例（28%）患者需要减低剂量。20%患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的3或 4级药物相关不良反应为疲劳（10%）、高血压 (8%)、 乏力 (5%)、腹泻 (5%)、 手足综合症 (5%)、恶心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厌食(3%)、粘膜炎 (2%)、 呕吐 (2%)、甲状腺功能减退 (2%)。

既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中的不良反应

晚期肾细胞癌（RCC）研究中，实际接受治疗的患者共735例，舒尼替尼组375例， IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月(范围: 0.4-46.1个月)和4.1个月 (范围: 0.1-45.6个月) 。舒尼替尼组和IFN-α组分别有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20% 和 23%的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77%和55%的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的（≥10%）不良反应。
表 3. 接受舒尼替尼或IFN-α治疗的RCC患者出现的不良反应（发生率≥10％）*
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* 不良事件通用术语标准(CTCAE),版本 3.0
a 舒尼替尼组4级不良反应包括背痛 (1%),关节痛 (