[科普中国]-西格列汀二甲双胍片

西格列汀二甲双胍片，用于2型糖尿病患者。。

基本信息捷诺达®是首个DPP-4抑制剂捷诺维®（西格列汀）和二甲双胍的固定复方制剂，配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受两者联合治疗的2型糖尿病患者。1

西格列汀二甲双胍片可以直击2型糖尿病的3大缺陷——胰岛受损导致的胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和肝糖过度输出，为患者提供了一个优化的治疗选择。与传统治疗方案相比，捷诺达®可帮助2型糖尿病患者实现强效降糖、持久控制血糖，同时提高患者治疗的依从性，减轻一定的疾病经济负担。西格列汀二甲双胍片提供了两种不同规格的方便剂型，可根据患者的现有治疗方案进行选择，使更多2型糖尿病患者受益。

目前，西格列汀二甲双胍片已被美国临床内分泌医师协会(ACCE) 2013年版2型糖尿病指南2**，**欧洲糖尿病研究协会 (EASD) /美国糖尿病协会 (ADA) 2013年版2型糖尿病指南3，国际糖尿病联盟(IDF) 2012年版指南推荐。同时，《2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》中指出，二甲双胍单药治疗血糖不达标时，可选择联合DPP-4抑制剂。

成份本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。

磷酸西格列汀化学名称：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物

化学结构式：

分子式：C16H15F6N5O·H3PO4·H2O

分子量：523.32

盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐

化学结构式：

分子式：C4H11N5·HCl：式分子量：165.63

性状**西格列汀二甲双胍片****(I)****：**本品为淡粉色异形薄膜衣片，

西格列汀二甲双胍片**(II)****：**本品为粉红色异形薄膜衣片，

两者除去包衣后显白色。

适应症本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

用法用量一般建议：

用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。

通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。

剂量推荐：

根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：

50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍

50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍

对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：

本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：

本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。

不良反应临床试验经验

因为临床试验是在不同条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。

西格列汀和二甲双胍联合治疗

初始联合治疗

在一项为期24周的安慰剂对照析因设计试验中，患者的初始治疗方案为西格列汀50mg，每日两次，联合使用二甲双胍500mg或1000mg，每日两次，联合治疗组患者中发生率≥5%（并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）可参见表1。

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意向治疗人群

将接受较低或较高剂量二甲双胍的患者数据进行汇总。

二甲双胍基础上添加西格列汀的联合治疗

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀或安慰剂治疗。其中464例接受二甲双胍治疗的患者添加了西格列汀100mg，每日一次的治疗，237例患者接受了二甲双胍加安慰剂治疗。磷酸西格列汀每日100mg在接受二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中，不良事件的总体发生率与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者相似。在西格列汀与二甲双胍联合治疗组中没有发生率≥5%（并且发生率高于安慰剂加二甲双胍治疗组患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估结果如何）。

低血糖和胃肠道不良事件

两项安慰剂对照试验研究了西格列汀和二甲双胍联合治疗。

联合治疗组患者报告的低血糖（无论研究者对发生低血糖的原因如何评定）与二甲双胍+安慰剂治疗组的患者发生率相近。研究中低血糖不良事件根据所有症状性低血糖的报告确定；不需要同时测量血糖水平。

在接受西格列汀和二甲双胍联合治疗的患者中，预定的胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。

西格列汀与二甲双胍和格列美脲联合治疗

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，接受格列美脲≥4mg/天和二甲双胍≥1500mg/天治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀100mg/天和安慰剂治疗（磷酸西格列汀，N=116；安慰剂，N=113）。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%（并且比接受安慰剂患者更常见）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：低血糖（表3）和头痛(6.9%, 2.7%)。

西格列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗

在一项安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者（磷酸西格列汀，N=181；安慰剂，N=97）。第18周，西格列汀治疗组的患者（N=170）中报告发生率≥ 5%且比接受安慰剂患者(N=92)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，5.5%；安慰剂，5.2%）和鼻咽炎(6.1%, 4.1%)。第54周，西格列汀治疗组的患者中报告发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，15.5%；安慰剂，6.2%）、鼻咽炎(11.0%，9.3%)、周围性水肿(8.3%，5.2%)以及头痛(5.5%，4.1%)。

西格列汀与二甲双胍和胰岛素联合治疗

在一项24周安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍（≥1500mg/日）和胰岛素治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者(N=233)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是低血糖（参见表3）。

低血糖

当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时，报告至少一次低血糖不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比（参见表2）

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†低血糖的不良反应是根据全部有症状的低血糖报告；不需要当时的血糖测量结果：意向治疗人群。

‡基于事件总数（即一例患者可能有多例事件）。

在磷酸西格列汀和二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，在添加磷酸西格列汀的18周治疗期间，患者低血糖的总体发生率为2.2%，在添加安慰剂的患者中为0.0%。在54周期间，添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的总体发生率为3.9%，在添加安慰剂的患者中为1.0%。

胰腺炎

在19项包含10,246名随机接受西格列汀每日100mg(N=5429)或相应的（活性或安慰剂）对照(N=4817)治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中，每个治疗组中急性胰腺炎的发生率均为0.1/100患者-年（西格列汀治疗组共计4708患者-年中，4名患者出现一次不良事件，对照组共计3942患者-年中，4名患者出现一次不良事件）（参见注意事项，胰腺炎）。

在西格列汀和二甲双胍联合治疗下，生命体征或心电图（包括QTc间期）未出现有临床意义的变化。

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应

西格列汀的已知不良反应

在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。

二甲双胍的已知不良反应*

开始二甲双胍治疗后最常见(>5%)的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。

上市后经验：

在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于本品或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。

过敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征（参见禁忌和注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎）；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）（参见禁忌和注意事项）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背痛。

实验室检查

磷酸西格列汀

在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率(7.6%)与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者(8.7%)相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/μL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/μL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。

盐酸二甲双胍

在二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解（参见注意事项－盐酸二甲双胍）。

禁忌本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括：

1. 肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。

2. 已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。

3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。

对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

注意事项本品

本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。

监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。

已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。

磷酸西格列汀

过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。）

盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。

据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。

服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。

任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。

乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。

**低血糖：**接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。

服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。

涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。

**低氧状态：**任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。

**手术：**患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。

**饮酒：**已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。

**肝功能受损：**由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。

**维生素B12水平：**在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。

某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。

**既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：**既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。

**血糖控制不佳：**既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：

本品

目前还没有关于妊娠妇女服用本品或其所含成分的充分对照研究，所以对本品在妊娠妇女中的安全性还不清楚。跟其他口服降血糖药物一样，不推荐妇女在妊娠期服用本品。

目前未进行本品对生殖能力影响的动物研究。以下是单独针对西格列汀或二甲双胍的研究发现。

磷酸西格列汀

在大鼠和兔的器官发育期，给予大鼠口服达到250mg/kg剂量的西格列汀，或给予兔子口服达到125mg/kg剂量（成人推荐的药物剂量是100mg/天，相当于成人剂量的32倍和22倍）的西格列汀都不会致畸。当大鼠的口服药物剂量达到1000mg/kg/天（约为成人剂量的100倍，成人推荐剂量为100mg/天）时，其胎儿的肋骨畸形（肋骨缺失、发育不全和波形肋骨）发生率略有升高。当大鼠的口服药物剂量达到1000mg/kg/天时，断奶前的后代雄、雌鼠平均体重轻度下降，断奶后的后代雄鼠体重增加。然而，动物的繁殖研究并不是总能够预见人类的反应。

盐酸二甲双胍

二甲双胍的剂量达到600mg/kg/天时还不会对大鼠和兔子产生致畸作用。如果按照体表面积计算，则大鼠和兔的药物剂量分别是人类每日剂量2000mg的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测量结果表明存在针对二甲双胍的部分胎盘屏障。

哺乳期妇女：

目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。从对各单独成分的研究来看，西格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。西格列汀是否会分泌到人乳中目前还不清楚。因此哺乳期妇女不能服用本品。

【儿童用药】

尚未在18岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。

【老年用药】

本品

因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄，而年龄的增长是与肾功能下降相关的，因此随着患者年龄的增长应当谨慎服用本品。医生应仔细、规律地监测患者的肾功能，并在此基础上谨慎选择药物剂量（参见注意事项－肾功能监测）。

磷酸西格列汀

临床试验的结果表明，西格列汀在老年人群（≥65岁）中的安全性和疗效与年轻患者（3000mg/kg（最大测试剂量）。考虑到药物的成人推荐剂量为每日100mg，因此这个剂量等同于人体暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半数致死量约为4000mg/kg。考虑到药物的成人推荐剂量为每日100mg，因此这个剂量等同于人体暴露量的385倍以上。

慢性毒性

西格列汀和二甲双胍

目前已经在试验犬身上开展了本品的临床前毒代动力学和口服毒性研究。

在一项为期16周的口服药物毒性研究中，雌犬被分为不同的试验组，分别服用20mg/kg/天的二甲双胍，或在次基础上加服2mg/kg/天、10mg/kg/天或50mg/kg/天的西格列汀。在高剂量联合治疗组观察到了一过性共济失调和/或震颤。在早先的研究中，单独口服西格列汀50mg/kg/天的试验犬也曾出现过这种现象。因此考虑这种现象是西格列汀所致。这一试验中，治疗相关改变的无作用剂量水平为西格列汀10mg/kg/天+二甲双胍20mg/kg/天，试验动物的西格列汀暴露量约为临床上人类暴露剂量100mg/天的6倍；试验动物的二甲双胍暴露量约为临床上人类暴露剂量2000mg/天的2.5倍。

磷酸西格列汀

目前以犬和大鼠为研究对象，分别开展了最长达53周和27周的一系列重复剂量毒性研究，来考察西格列汀的潜在毒性作用。在前一项试验中，试验犬口服西格列汀的剂量分别为2mg/kg/天、10mg/kg/天和50mg/kg/天，试验中观察到的无毒性反应剂量水平为10mg/kg/天（最高达人体暴露量的6倍，按成人日推荐剂量100mg/天计）。在50mg/kg/天剂量组中观察到的治疗相关的身体症状有张口呼吸、流涎、呕吐白色泡沫状物、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背姿势。但这些症状都是一过性的、轻微的，且随着试验的继续进行事件的发生率有所降低。另外，在毒性试验的第14-27周，通过对组织结构的观察发现：50mg/kg/天剂量组动物存在极轻微到轻度的骨骼肌变性。然而在毒性研究进行到53周时这种骨骼肌变性就观察不到了，这说明随着治疗的持续这种变性没有再次出现或进展。在犬中50mg/kg/天的药物剂量大约为成年推荐每日用量100mg的26倍。大鼠口服最高剂量达到180mg/kg/天（最高达人体暴露量的23倍，按成人日推荐剂量100mg/天计）时，没有观察到显著的毒性。可以观察到的药物相关的不良反应仅有服药后流涎，这可能与剂量达到60mg/kg/天和180mg/kg/天时对药物的口感下降有关。

目前考虑这些在动物身上观察到的治疗相关的改变，对于服用推荐治疗剂量的人类而言没有任何临床意义。

致癌性

磷酸西格列汀

在雄性和雌性大鼠中进行了为期两年的口服西格列汀50mg/kg/天、150mg/kg/天和500mg/kg/天的致癌性研究。研究观察到高剂量雄性大鼠的肝脏腺瘤和肝癌的发生率增高，高剂量雌性大鼠的肝癌发生率增高。基于成人的推荐剂量为100mg/天，大鼠的这一剂量大约为人体暴露量的58倍。在大鼠中，这一剂量水平与肝中毒密切相关。当药物剂量≤150mg/kg/天时没有观察到肝脏肿瘤形成，这一剂量大约为人体暴露量的19倍（按100mg的推荐剂量计）。已发现大鼠体内的肝脏毒性与肝脏肿瘤的形成有关，所以这一高剂量引发的慢性肝脏毒性会继发引起大鼠肝脏肿瘤发生率的增高。尚不清楚上述结果对于人类的临床意义。

另一项为期两年的致癌性试验中，雄性和雌性小鼠分别口服了50mg/kg/天、125mg/kg/天、250mg/kg/天和500mg/kg/天剂量的西格列汀。试验结果显示：药物剂量低于500mg/kg/天（相当于68倍的人体暴露量，基于成人推荐剂量100mg/天）时，西格列汀并不增加小鼠任何器官肿瘤的发生率。

盐酸二甲双胍

以大鼠（治疗持续104周）和小鼠（治疗持续91周）为研究对象的动物试验，考察了药物最高剂量分别达到并包括900mg/kg/天和1500mg/kg/天时的长期致癌性。折算到等体表面积进行比较，这两个剂量均大约为成人日最大推荐剂量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都没有发现任何证据证明二甲双胍具有致癌性。同样地，在雄性大鼠中也没有观察到二甲双胍的潜在的致肿瘤活性。然而，在服用900mg/kg/天的雌性大鼠中发现良性子宫息肉的发生率有所上升。

致突变性

磷酸西格列汀

一系列遗传毒理学研究表明西格列汀不会引起突变或断裂，包括Ames细菌试验（微生物致突变检查）、中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）染色体变异试验、CHO细胞体外细胞遗传学试验、体外大鼠肝细胞DNA碱性洗脱试验（该试验的目的在于测量一些化合物是否具有诱导DNA单链裂解的能力）及体内微核试验。

盐酸二甲双胍

在下面的体外试验中，没有证据表明二甲双胍具有致突变的潜力：Ames试验（S.typhimurium）、基因突变测试（小鼠淋巴瘤细胞），或染色体突变试验（人淋巴细胞）。体内小鼠微核试验的结果也是阴性的。

生殖

磷酸西格列汀

交配前及交配期雄性和雌性大鼠口服西格列汀最高达1000mg/kg/天（最高大约为于100倍的人体暴露量，按成人日推荐剂量100mg/天计）的情况下，未观察到对生殖力的不良反应。

盐酸二甲双胍

雄性和雌性大鼠给予二甲双胍高达600mg/kg/天（按体表面积折算，大约为人类最高推荐剂量的3倍）的情况下，大鼠的生育能力未受到影响。

发育

磷酸西格列汀

在大鼠和兔的器官发育期，大鼠口服给予最高达250mg/kg剂量的西格列汀或兔子口服给予最高达125mg/kg剂量（最高为32和22倍的人体暴露量，按成人日推荐剂量100mg/天计）的西格列汀都不会产生致畸作用。当大鼠口服西格列汀达到1000mg/kg/天（大约为人体暴露量的100倍，按成人日推荐剂量为100mg/天计）时，其后代出现与治疗相关的胎儿肋骨畸形（缺失、发育不全和波形肋骨）的发生率会略有升高。无反应剂量水平为250mg/kg/天（大约为人体暴露量的32倍，按成人日推荐剂量为100mg/天计）。当大鼠口服西格列汀达到1000mg/kg/天时，可观察到治疗相关的后代雄、雌鼠断奶前平均体重下降和后代雄鼠断奶后体重增加。

【药物过量】

磷酸西格列汀

以健康受试者为研究对象的对照临床试验表明，受试者对西格列汀800mg的单次给药剂量通常都能很好地耐受。在一项西格列汀剂量为800mg的试验中，观察到有患者出现了QTc轻度延长，但这种变化没有临床意义（参见临床药理学，药效学，心脏电生理学）。在临床研究中，尚未获得剂量大于800mg的经验。在I期多次给药研究中，当西格列汀的最大剂量为每日600mg，最长为期10天和每日400mg，最长为期28天时，未出现剂量相关的临床不良反应。

一旦发生药物过量的情况，医生应当采取一些常用的辅助措施对症处理，例如清除胃肠道中没有吸收的药物、使用临床监护设备（包括测量心电图），必要时还要给予相应的辅助治疗。

西格列汀可中度经透析清除。临床试验中，经过3～4小时的血液透析，大约可以清除药物剂量的13.5%。必要时也可根据临床情况延长血液透析的时间。目前还不知道西格列汀能否通过腹膜透析清除。

盐酸二甲双胍

临床上曾经发生过患者服用过量盐酸二甲双胍的事件，甚至包括剂量超过50g的药物过量事件。服用二甲双胍的患者中约有10%的人报告发生了低血糖，但还没有发现低血糖与服用盐酸二甲双胍有任何因果关系。二甲双胍过量的病例中约有32%的患者报告发生了乳酸酸中毒（参见注意事项－盐酸二甲双胍）。二甲双胍是可以被透析清除的，在血流动力学良好的情况下清除率可达170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除服用过量二甲双胍的患者体内累积的药物。

药代动力学本品

一项在健康受试者中开展的权威性生物等效性研究表明，本品（西格列汀/盐酸二甲双胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg复方片剂与联合服用相应剂量磷酸西格列汀(JANUVIA)和盐酸二甲双胍是生物等效的。

由于目前已经证明已有的最低和最高剂量规格复方片剂的生物等效性，因此生物等效也适用于（西格列汀/二甲双胍）50mg/850mg固定剂量联合(FDC)片剂。

吸收

磷酸西格列汀

西格列汀的绝对生物利用度约为87%。同时进食高脂饮食对西格列汀的药代动力学没有影响。

盐酸二甲双胍

空腹条件下服用盐酸二甲双胍500mg片后，药物的绝对生物利用度约为50～60%。有试验研究了单次口服500～1500mg以及850～2550mg盐酸二甲双胍片的吸收，结果发现，随着药物剂量增加药物的吸收比例并没有增加，这不是因为药物的清除发生了改变而是因为药物的吸收减少了。食物可以减少二甲双胍的吸收范围并轻度延缓它的吸收时间，在数值上表现为进食后药物的平均峰值血药浓度(Cmax)降低了约40%，血药浓度-时间的曲线下面积(AUC)减少了25%，另外，与空腹服药相比，进食后再服用850mg的药片会使得药物达到峰值血药浓度(Tmax)的时间延迟35分钟。上述药代动力学变化的临床意义目前还不清楚。

分布

磷酸西格列汀

健康受试者接受单次静脉注射西格列汀100mg后药物达到稳态时的平均分布体积约为198升。能够与血浆蛋白可逆性结合的西格列汀比例很低(38%)。

盐酸二甲双胍

单次口服盐酸二甲双胍片850mg后，二甲双胍的平均表观分布容积为654±358 L。磺酰脲类药物与血浆蛋白的结合比例在90%以上，与之相比二甲双胍则很少与血浆蛋白结合。二甲双胍可以分布在红细胞里，且分布的量与时间很可能存在函数关系。按照常规临床剂量和用法服用盐酸二甲双胍片以后，达到稳态血药浓度的时间约为24～48小时，血药浓度一般9分）患者的资料。但由于西格列汀主要是通过肾脏清除，因此严重的肝功能不全应当不会影响西格列汀的药代动力学。

盐酸二甲双胍

目前尚无二甲双胍在肝功能不全患者中的药代动力学研究。

性别种族****

磷酸西格列汀

基于对I期药代动力学数据的综合分析以及I期和II期数据的人口药代动力学分析，性别种族对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。这里所说的种族包括白人、黑人、黄人以及其他种族。体重指数(BMI)对于西格列汀的药代动力学也没有具临床意义的影响。

盐酸二甲双胍

从性别角度分析发现正常受试者和2型糖尿病患者的二甲双胍药代动力学参数没有显著差异。同样的，在2型糖尿病患者中开展的对照临床研究表明，二甲双胍的抗高血糖效果在男性患者与女性患者中是相似的。

老年患者

磷酸西格列汀

基于对I期和II期数据的人口药代动力学分析，年龄对于西格列汀的药代动力学不具有临床意义的影响。老年受试者（65～80岁）西格列汀的血药浓度比青年受试者高出大约19%。

盐酸二甲双胍

从有限的以老年健康受试者为研究对象的二甲双胍对照药代动力学研究来看，与健康的青年受试者相比，老年患者二甲双胍的总血浆清除率下降、半衰期延长、Cmax增加。从这些数据看来，二甲双胍的药代动力学随着患者年龄而发生改变主要是因为患者的肾功能随着年龄的增加而发生了变化。

本品治疗不适用于年龄≥80岁的患者，除非患者测得的肌酐清除率表明该患者的肾功能没有下降（参见注意事项，盐酸二甲双胍）。

儿童

还没有在儿童患者中开展关于本品的研究。

盐酸二甲双胍

目前还没有试验从种族角度来研究二甲双胍的药代动力学参数。在2型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验表明，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)服用二甲双胍的抗高血糖效果相当。

研发历程2006年7月31日，FDA接受MK-0431A的新药申请。

2006年12月1日，默沙东公司宣布捷诺达为MK-0431A的商品名称。

2007年4月2日，捷诺达获得FDA批准，成为美国首个上市的DPP-4抑制剂/二甲双胍复方制剂。

2012年2月2日，捷诺达 XR（缓释制剂）获得FDA批准。4

临床试验国外临床研究显示，西格列汀和二甲双胍联合治疗可以明显改善2型糖尿病患者的血糖控制。目前还没有关于本品片剂与安慰剂对照临床疗效试验，但有试验表明本品片剂与同时服用西格列汀和盐酸二甲双胍药片是生物等效的。

单用二甲双胍血糖控制不佳而加用西格列汀的患者：

两项纳入2型糖尿病患者的双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估西格列汀和二甲双胍联合治疗的疗效和安全性。在这两项试验中，服用剂量≥1500mg/日二甲双胍后血糖仍控制不佳的患者被随机分组，在已有的二甲双胍治疗基础上分别加服西格列汀100mg/天或安慰剂。

其中一项试验纳入701例患者，分别接受100mg西格列汀或安慰剂每日一次的治疗共24周。与二甲双胍+安慰剂组相比，二甲双胍+西格列汀组患者的HbA1c(-0.65%)、空腹血糖(-25.4mg/dL)以及餐后两小时血糖(-50.6mg/dL)都有明显的改善。与安慰剂相比，HbA1c的这种改善不受以下因素的影响，包括：基线HbA1c值、既往降糖治疗、性别、年龄、基线BMI、糖尿病确诊时间、是否合并代谢综合征、胰岛素抵抗(HOMA-IR)或胰岛素分泌（HOMA-β）的标准指数。与服用安慰剂的患者相比，服用西格列汀的患者的总胆固醇、非HDL胆固醇和甘油三酯显示有轻微下降，两组患者体重下降的程度相近。

一项独立试验评估了患者的24小时血浆葡萄糖水平。参加试验的28例患者在每天服用两次二甲双胍的基础上接受了50mg西格列汀每日两次或安慰剂治疗，持续4周。经过了4周的治疗后，测量不同时间采集血样的血糖，通过计算24小时血糖的加权平均值(WMG)来评价不同治疗方案降低血糖的效果。与二甲双胍+安慰剂组相比，服用二甲双胍+西格列汀50mg每日两次的患者的24小时WMG值降低(-32.8mg/dL)。与二甲双胍+安慰剂组相比，二甲双胍+西格列汀组显著降低患者的空腹血糖，餐后血糖的波动幅度更小（参见图1）。患者自测血糖值显示二甲双胍+西格列汀组患者的平均空腹血糖(-20.3mg/dL)、七次血糖测量平均值(-28.0mg/dL)以及餐后两小时的血糖(-36.6mg/dL)都低于安慰剂组患者。

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指南推荐美国临床内分泌医师协会(AACE)2013年版指南：二联治疗推荐二甲双胍+DPP-4抑制剂2

美国糖尿病协会 (ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)2012年版指南：二联治疗推荐二甲双胍+DPP-4抑制剂3

国际糖尿病联盟(IDF) 2012年版指南：二甲双胍单药治疗血糖不达标时，可选择联合DPP-4抑制剂5

中国2型糖尿病防治指南2010版：二甲双胍单药治疗血糖不达标时，可选择联合DPP-4抑制剂6

中国2型糖尿病防治指南2013年版（征求意见稿）