[科普中国]-聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液，本品适用于非骨髓性癌症患者在接受易引起临床上显著的发热性中性粒细胞减少症发生的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染的发生率。本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。1.

成份活性成份：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）

性状本品为澄明液体。

适应症本品适用于非骨髓性癌症患者在接受易引起临床上显著的发热性中性粒细胞减少症发生的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染的发生率。
本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

规格1.35×108IU(3.0mg):1.0ml(安瓿)
1.35×108IU(3.0mg):1.0ml(预装式注射器)

用法用量本品在每个化疗周期抗肿瘤药物给药结束后皮下注射。推荐使用剂量为一次注射固定剂量6mg。本品也可按患者体重，以100μg/kg进行个体化治疗。请勿在使用细胞毒性化疗药物前14天到化疗后24小时内给予本品。注射前，应当检查本品溶液是否澄清透明，如果有悬浮物质产生或变色，不得继续使用。
注：注射6mg或100μg/kg剂量不推荐用于婴儿、儿童和体重低于45kg的发育期少年。

不良反应根据本品临床试验结果，主要不良反应如下：
1.肌肉骨骼系统：骨骼肌肉痛；
2.消化系统：便秘、恶心、呕吐、腹泻、纳差；
3.其他系统：乏力、发热、头晕、失眠、心率及心律紊乱；
4.免疫原性：与所有治疗性蛋白一样，PEG-rhG-CSF具有现在的免疫原性。
对359例肿瘤患者采集血样进行免疫原性试验，结果显示PEG-rhG-CSF 100μg/kg、6mg和PEG-rhG-CSF 5μg/kg各组产生结合抗体的阳性率分别为2.6%（3/117）、3.2%（4/125）和1.7%（2/117），结合抗体不具有中和PEG-rhG-CSF/rhG-CSF的活性。
以上不良反应发生率均＜5%，且多为轻度。
综合Ⅲ期临床试验结果，于化疗后48小时皮下注射PEG-rhG-CSF 100μg/kg或6mg固定剂量，不良反应发生率在0.61-2.92%，严重程度较轻，NCI分级多为1-2级，详见下表。
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*NCI分级，不适用NCI分级的用轻中重划分
以下几项严重不良反应见【注意事项】：包括脾破裂、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、严重过敏反应、镰状细胞疾病、对肿瘤恶性细胞生长的潜在刺激效应等。

禁忌已知对聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子、重组人粒细胞刺激因子及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。
严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

注意事项包括但不限于以下：
1.本品应在化疗药物给药结束后48小时内使用。
2.请勿在使用细胞毒性化疗药物前14天到化疗后24小时内注射。
3.使用本品过程中应注意血常规的监测，特别是中性粒细胞计数的变化情况。
4.如使用本品出现过敏症状或疑似过敏症状，需对症治疗，如重复使用本品后过敏症状仍出现，建议不再使用本品。
5.本品仅供在医生指导下使用。

虽然以下不良反应在本品临床研究中尚未观察到，据国外同类药物研究报道，PEG-rhG-CSF还可能引起以下极少见不良反应：
1.脾破裂
使用PEG-rhG-CSF后可能发生脾破裂，可为致命性。若患者在使用PEG-rhG-CSF后左上腹或肩部疼痛应警惕并及时评估是否发生了脾肿大或脾破裂。
2.急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
使用PEG-rhG-CSF的患者可能发生急性呼吸窘迫综合征。若患者在使用PEG-rhG-CSF后出现发热、肺浸润或呼吸窘迫，应马上就诊确定其是否为急性呼吸窘迫综合征。若患者出现急性呼吸窘迫综合征应停止使用PEG-rhG-CSF。
3.严重过敏反应
患者使用PEG-rhG-CSF后可能发生严重过敏反应，所报道的事件大多数发生在初次给药。过敏反应可在最初抗过敏治疗停止后的数日内复发。对PEG-rhG-CSF发生严重过敏反应的患者应永久停止用PEG-rhG-CSF。对已知PEG-rhG-CSF和rhG-CSF有严重过敏反应病史的患者，不得给予PEG-rhG-CSF。
4.镰状细胞疾病
镰状细胞病患者使用PEG-rhG-CSF后可能发生镰状细胞危象。镰状细胞病患者在使用rhG-CSF（PEG-rhG-CSF的母体药物）后可发生严重的甚至致命的镰状细胞危象。
5.对肿瘤恶性细胞生长的潜在刺激效应
在肿瘤细胞系中发现可与PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的G-CSF受体，PEG-rhG-CSF作为任何类型肿瘤的生长因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批准应用的髓性恶性肿瘤和脊髓发育不良。

孕妇及哺乳期妇女用药在妊娠妇女中尚无充分和良好对照的研究，孕期使用的安全性尚未建立。
目前尚不清楚本品是否从母乳分泌，哺乳妇女应慎用。

儿童用药本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年用药在本品临床研究中，纳入了65岁以上的患者21例，其中PEG-G-CSF组12例，未进行分析。
国外在同类药物临床研究中未观察到老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面具有不同之处，但受临床试验受试者例数限制，不排除在临床使用过程中出现差别。

药物过量单次或多次安全给药的最大剂量尚未确定。
3例实体瘤患者单次使用本品200μg/kg皮下注射，没有严重的不良反应发生，出现相应的白细胞平均峰值为17.68×109/L，中性粒细胞平均峰值为15.18×109/L，相应的外周血白细胞峰值为25.34×109/L，化疗周期末2例恢复正常，1例降至17.58×109/L。

临床试验本品Ⅲ期临床试验研究采用多中心、随机平行对照的方法，以乳腺癌/非小细胞肺癌为研究对象，比较单次给予试验药（PEG-rhG-CSF）和连续给予对照药（rhG-CSF）防治化疗引起的中性粒细胞减少的有效性和安全性。
试验药物（PEG-rhG-CSF）：于化疗给药48小时单次皮下注射100μg/kg或6mg。
对照药物（rhG-CSF）：在化疗给药48小时开始每日一次连续注射5μg/kg/天，连续应用14天或经过中性粒细胞最低点后连续两次中性粒细胞达到5×109/L以上停药。
Ⅲ期临床试验共入选510例乳腺癌和非小细胞肺癌患者（乳腺癌采用多西他赛+表柔比星+环磷酰胺/多西他赛+表柔比星联合化疗方案，非小细胞肺癌采用多西他赛/紫杉醇联合卡铂化疗方案），PEG-rhG-CSF100μg/kg剂量组169例，PEG-rhG-CSF6mg剂量组172例，对照组rhG-CSF5μg/kg剂量组159例，主要疗效指标为第1周期3、4度中性粒细胞减少的持续时间，次要疗效指标为第1周期3、4度中性粒细胞减少的发生率、中性粒细胞自最低点恢复至2.0×109/L的时间及中性粒细胞减少性发热发生率。
通过2个周期的观察，结果显示，第一周期中3、4度中性粒细胞减少的持续时间，经非劣性检验，PEG-rhG-CSF100μg/kg或6mg组均非劣于对照组rhG-CSF5μg/kg组，其在预防3、4度中性粒细胞减少的发生上与rhG-CSF疗效相当。3、4度中性粒细胞减少发生率各组间差别无统计学差异（P＞0.05）。中性粒细胞自最低点恢复至2.0×109/L的时间，各试验组和对照组中位恢复时间均为2.00天，组间比较均无统计学差异（P＞0.05）。中性粒细胞减少性发热发生率，各组间差别无统计学差异（P＞0.05）。
第二周期中，3、4度中性粒细胞减少发生率组间差别有统计学差异（P=0.0111），显示试验组3、4度中性粒细胞减少发生率低于对照组。中性粒细胞减少性发热发生率，各组间差别无统计学差异（P＞0.05）。
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*采用协方差模型分别计算PEG-rhG-CSF100μg/kg组、PEG-rhG-CSF6mg组与对照组之间最小二乘均数差值的Dunnet法校正的单侧97.5%可信区间进行非劣效检验。
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综合Ⅲ期临床试验结果，于化疗后48小时单次注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液100μg/kg或6mg固定剂量，不良反应发生率低，程度轻，结合抗体产生率低且不产生中和抗体，疗效确切。单次注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液100μg/kg或6mg固定剂量与连续注射重组人粒细胞刺激因子5μg/kg/天比较，防治华联引起的中性粒细胞减少的疗效相当。

药理毒理药理作用
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的作用机理是粒细胞刺激因子与造血细胞的表面受体结合后作用于造血细胞，从而刺激增殖、分化、定型与成熟细胞功能活化。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血浆清除率，延长半衰期。
毒理研究
生殖毒性
文献资料显示：雄性或雌性大鼠在给予累计周剂量约高于推荐人体剂量的6-9倍时（根据体表面积计算），PEG-rhG-CSF并不影响生殖能力或生育力。
妊娠大鼠在器官形成期、由交配到妊娠前半段、有妊娠早期到分娩及哺乳期开展了三项试验，当累计剂量约为人推荐剂量的10倍时，结果均未见流产或胎仔畸形。母体给药累积剂量约相当于人体剂量的3-10倍时，可见胎仔出现暂时性波状肋骨（于妊娠后期出现，但在哺乳期结束时则未观察到）。
妊娠家兔在器官形成期隔天皮下注射PEG-rhG-CSF，当累积剂量在人推荐剂量与人推荐剂量4倍范围内时（根据体表面积计算），可见母体动物食物消耗降低、体重减轻，胎仔体重降低及胎仔头盖骨骨化延迟，未见结构畸形。当累积剂量达人推荐剂量的4倍时，可观察到半数以上孕兔出现着床后丢失及自然流产的发生率增加。

药代动力学肿瘤患者化疗结束后48h皮下注射PEG-rhG-CSF60μg/kg、100μg/kg和120μg/kg，三剂量组的Tmax和消除相半衰期t1/2与剂量无明显的相关性，清除率具有随剂量增大而降低的趋势，Cmax和AUC岁给药剂量的增大呈非比例增大，即剂量增加1倍，Cmax和AUC分别平均增大3.3倍和4.2倍，表现非线性动力学特征。
与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF100μg/kg的Tmax明显后移、消除相半衰期延长、清除率降低。
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贮藏于2-8℃避光保存和运输。

包装安瓿包装，1支/小盒，预装式注射器包装，1支/小盒。

有效期24个月

执行标准YBS00252015