[科普中国]-利格列汀片

利格列汀片 ，适用于治疗2型糖尿病。

成分化学名称：8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氢-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。

化学结构式

【分子式】C25H28N8O2

【分子量】472.54

性状本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”，除去包衣后显白色或类白色。

规格5毫克。

剂型片剂

包装双铝泡罩包装。

7片/盒（1板×7片/板），14片/盒（2板×7片/板），28片/盒（4板×7片/板），10片/盒（1板×10片/板），30片/盒（3板×10片/板），60片/盒（6板×10片/板）。

适应症本品适用于治疗2型糖尿病。

单药治疗

本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合使用

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用

当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

用法用量成人

推荐剂量为5mg，每日1次。本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。

特殊人群：

肾功能不全患者

肾功能不全患者不需要调整剂量。

肝功能不全患者

肝功能不全患者不需要调整剂量。

漏服

如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。

不良反应临床试验经验

因为临床试验的条件有很大的不同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。

基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。

在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。

在14项安慰剂对照临床试验的合并数据集中，在接受利格列汀（n=3625）的患者中有≥2%的患者发生并且比在接受安慰剂的患者（n=2176）更常见的不良事件见表1。

利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。

表****1 在安慰剂对照的利格列汀单药或联合治疗研究中，接受利格列汀治疗的患者报告的发生率≥**2%**且高于安慰剂的不良反应

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当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀5mg与安慰剂相比其他不良反应的发生率为：利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染（3.1%比0%）和高甘油三酯血症（2.4%比0%）；利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症（2.7%比0.8%）和体重增加（2.3%比0.8%）；利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘（2.1%比1%）。

在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研宄中，所有患者都同时接受了二甲双胍，经过104周的治疗后，接受利格列汀治疗的患者（n=776）中，报告的发生率≥5%并且高于接受磺脲类的患者（n=775）的不良事件有背痛（9.1%比8.4%）、关节痛（8.1%比6.1%）、上呼吸道感染（8.0%比7.6%）、头痛（6.4%比5.2%）、咳嗽（6.1%比4.9%）和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。

在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应（例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）和肌痛。在临床试验项目中，在接受利格列汀治疗的患者中，每暴露1万患者年有15.2例报告胰腺炎，相比接受对照治疗（安慰剂和活性对照药磺脲类）的患者中每暴露1万患者年有3.7例报告。在利格列汀最后一次给药后，另外报告了3例胰腺炎。

低血糖

在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5mg治疗的2994名患者中，有199人（6.6%）报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者（3.6%）报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人（22.9%）报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人（14.8%）报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。

在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研宄中（n=1261），在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70mg/dL的事件)，利格列汀组（31.4%）和安慰剂组（32.9%）之间没有显著的差异。在同一时期内，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患者中有11名（1.7%）报告，在接受安慰剂的患者中有7名（1.1%）报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名（0.5%）报告，在接受安慰剂的患者中有1名（0.2%）报告。

肾功能不全患者中的使用

在133名重度肾功能不全（经评估的肾小球滤过率（eGFR）值临床剂量1000倍），会引起雄性和雌性后代的体重减轻以及身体和行为发育迟缓。大鼠暴露水平达临床剂量的49倍，在后代中未观察到功能、行为或生殖毒性。

利格列汀口服给药，在雌性大鼠和家兔中，能够透过胎盘到达胎儿。

哺乳期

现有的动物数据表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血浆比为4：1。尚不明确该药物是否会分泌到人乳汁中。因为许多药物都会在人乳汁中分泌，故当哺乳的妇女接受利格列汀给药时必须非常小心。

儿童用药尚未建立本品在儿童患者中的安全性和有效性数据。

老年用药老年患者无需调整剂量。

在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治疗：1085名患者（27%）为65岁或以上，而131名患者（3%）为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研宄：591名（23%）为65岁或以上，82名（3%）为75岁或以上。在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间，没有发现总体安全性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研宄中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

药物相互作用：药代动力学相互作用：
药物相互作用的体外评估
利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制剂，但是对其他CYP同功酶并无抑制，也不是CYP同功酶的诱导剂，包括：CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。
利格列汀是一种P-糖蛋白（P-gp）底物，在高浓度下，可以抑制P-糖蛋白介导的地高辛转运。根据这些结果以及体内药物相互作用研究，认为利格列汀在治疗浓度下，不太可能与其他P-gp底物发生相互作用。
药物相互作用的体内评估
CYP3A4或P-gp的诱导剂（例如，利福平）会使利格列汀的暴露水平降低到亚治疗水平，很可能会降至无效的浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。体内研究表明，与CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有机阳离子转运体（OCT）发生药物相互作用的倾向性较低。根据描述的药代动力学研宄的结果，没有利格列汀的剂量调整建议。

药物过量：如果发生利格列汀过量，即刻至医院就诊。还应当根据患者的临床情况采取常用的支持措施（例如，清除胃肠道中未吸收的药物，进行临床监测，以及支持性治疗）。利格列汀不太可能可以通过血液透析或腹膜透析清除。
在健康受试者中开展的对照试验中，利格列汀单次给药剂量达600mg（相当于推荐日剂量的120倍），没有与药物剂量相关的临床不良药物反应。在人类中没有600mg以上剂量的使用经验。

临床试验：进行了利格列汀单药以及与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮和胰岛素联合治疗的研究。
在10项评价利格列汀控制血糖疗效的双盲、安慰剂对照的临床有效性研宄中，总计有3648名2型糖尿病患者被随机化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在这些研宄中，总的民族/种族分布约为白人69%，亚洲人29%，黑人2.5%，其中包括西班牙裔/拉丁裔16%。52%的患者为男性。患者的总体平均年龄为57岁（范围为20～91岁）。此外，在1551名二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，进行了一项为期104周的活性药物（格列美脲）对照的研究，以及在133名有重度慢性肾功能不全（eGFR8%）和背景抗糖尿病治疗（胰岛素或任何与胰岛素的合并治疗、磺脲类或格列奈类作为单药治疗和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制剂的药物）进行分层随机。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治疗保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩下的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。在试验的基线时，62.5%的患者接受胰岛素单独治疗作为背景糖尿病治疗，12.5%的患者接受磺脲类单独治疗。
治疗12周后，根据使用末次观察值结转（LOCF）的分析，利格列汀5mg与安慰剂相比有统计学显著的HbA1c的改善，与安慰剂相比经校正的平均改变为-0.6%（95%置信区间为-0.9，-0.3）。在最初12周之后，允许对抗糖尿病背景治疗进行调整，疗效可维持52周，基于使用LOCF的分析，与安慰剂相比经校正的HbA1c相对基线的平均改变为-0.7%（95%置信区间为-1.0，-0.4）。

药理毒理：药理作用
利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。
这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。
药效学
利格列汀能与DPP-4进行可逆的结合，从而升高肠促胰岛素激素浓度。利格列汀促进胰岛素的分泌作用呈葡萄糖依赖性，同时能减少胰高血糖素分泌，从而更好的调节体内的葡萄糖平衡。在体外，利格列汀在接近治疗暴露水平下，能够选择性地与DPP-4结合，选择性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。
心脏电生理
在一项随机、安慰剂对照、阳性对照、4-治疗组交叉的研究中，36名健康受试者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推荐剂量的20倍），莫西沙星和安慰剂给药。在推荐剂量5mg或100mg剂量，均未观察到QTc的升高。在100mg剂量，利格列汀的峰血浆浓度水平大约是5mg剂量给药后峰浓度的38倍。
毒理研究
遗传毒性
利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，利格列汀剂量为10、30、240mg/kg（暴露量约为临床剂量5mg/天的943倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。
致癌性
大鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为6、18和60 mg/kg（高剂量暴露量约为临床剂量的418倍），未见肿瘤发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为8、25、 80 mg/kg，雄性动物与雌性动物在剂量分别高达80 mg/kg或25 mg/kg（暴露量分别约为临床剂量的35、270倍）未见肿瘤发生率增加，但雌性小鼠在剂量为80 mg/kg（暴露量约为临床剂量的215倍）时可见淋巴瘤发生率增加。

药代动力学：在健康受试者和2项糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5mg剂量后，血浆峰浓度大约在给药后1.5小时（Tmax）发生；平均血浆曲线下面积（AUC）为139nmol·h/L，最大血浆浓度（Cmax）为8.9nmol/L。
利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长（>100小时），这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过5 mg剂量利格列汀多次口服可以确定，利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时。每日给药1次以后，5mg利格列汀在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在稳态时达到的Cmax和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小（分别为12.6%和28.5%）。在1～10mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。
吸收
利格列汀的绝对生物利用度约为30%。高脂餐能使Cmax降低15%，使AUC增加4%；这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。
分布
健康受试者单次静脉注射5 mg利格列汀后稳态的表观分布容积均值约为1110升，这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性，血浆蛋白结合率从1 nmol/L时的99%左右降至≥30 nmol/L时的75%〜89%，这表明结合DPP-4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。在DPP-4完全饱和的高浓度时，仍有70%〜80%的利格列汀与血浆蛋白结合，因此血浆中有30%〜20%的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全的患者血浆结合未受影响。
代谢
口服给药后，大部分（约90%）的利格列汀以原型排泄，表明代谢是次要的消除途径。吸收的利格列汀有一小部分代谢为无药理学活性的代谢产物，其稳态暴露水平为利格列汀的13.3%。
排泄
健康受试者口服[C]利格列汀后，在4天给药期间内，大约有85%的放射性通过肠肝系统（80%）或尿液（5%）消除。稳态时的肾清除约为70 mL/min。
特殊人群药代动力学

肾功能不全
进行了一项开放标签的药代动力学研究，评价利格列汀5 mg剂量在患有不同程度的慢性肾功能不全男性和女性患者中的药代动力学。此项研宄纳入6名肾功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80 ml/min)的健康受试者，6名轻度肾功能不全2型糖尿病患者 （CrCl：50至