[科普中国]-棕榈酸帕利哌酮注射液

棕榈酸帕利哌酮注射液，本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。1.

警示语非典型性抗精神病药物会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率
使用非典型性抗精神病药物治疗痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关性精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6～ 1.7倍。在一项典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示，与非典型性抗精神病药物相似，传统抗精神病药物也可能会增高死亡率。在观察性研究中见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药物的原因而不是病人躯体疾患所致目前尚不清楚。棕榈酸帕利哌酮注射液未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者(参见【注意事项】) 。

成份主要成份：棕榈酸帕利哌酮
化学名称：（±）-3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯
化学结构式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511181619460899.png
分子式：C39H57FN4O4
分子量：664.8
辅料：聚山梨醇20、聚乙二醇4000、一水柠檬酸、磷酸氢二钠（无水）、一水磷酸二氢钠、氢氧化钠和注射用水。

性状本品为白色至灰白色的混悬液。

适应症本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

规格（1） 0.25ml：25mg，（2）0.5ml：50mg ，（3）0.75ml：75mg，（4）1.0ml：100mg，（5）1.5ml：150mg（按帕利哌酮计）

用法用量推荐剂量
对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，建议在开始本品治疗前，先通过口服帕利哌酮缓释片或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。
建议患者在起始治疗首日注射本品 150 mg，一周后再次注射100mg，前2剂起始治疗药物的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg，根据患者的耐受情况和/或疗效，可在25～150 mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂药物之后，每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。
每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时，需考虑到本品的长效释放特点【见药理毒理】，剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。
药物漏用
应避免药物漏用。
建议在给予首剂药物1周后注射第2剂本品。为了避免药物漏用，可以在预定的时间点（首次给药后1周）之前或之后2天内给予第2剂药物。同样，建议从第3剂药物开始每月给药1次。为了避免药物漏用，患者可以在每月计划的给药时间之前或之后7天内给药。
药物漏用（1个月至6周）。
起始治疗之后，推荐的本品给药周期为1个月。如果距离前一次给药的时间不到6周，则应该尽快按照原来的稳定剂量进行注射，之后继续按照每月1次的间隔注射给药。
药物漏用（＞6周至6个月）。
如果距离前一次给药时间已经超过了6周，那么应当按照下面的方式以患者之前注射的稳定剂量重新开始治疗（但是，当患者之前的稳定剂量为150mg时，前两剂的注射剂量均应为100mg）：1）尽可能快地在三角肌进行一次注射；2）一周以后进行另一次三角肌注射（与前一次的剂量相同）；3）继续按照每月1次的间隔时间在三角肌或臀肌部位注射。
药物漏用（＞6个月）。
如果距离前一次给药的时间已经超过了6个月，则应按照首次给药的方法【见用法用量】，重新开始本品治疗。
给药方式
本品仅供肌肉注射使用。注射时，应缓慢地注入肌肉深部。注意不要将药物注射入血管中。每次注射都必须由专业的卫生技术人员操作。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。不要将药物注射到血管内或皮下。
在将本品注入三角肌时，应根据患者的体重情况确定所用的针头型号。体重大于和等于90kg（≥200 lb）的患者应使用1.5英寸的22号针头进行注射。体重小于90kg（ 0.3的受试者的百分比（总评分规定为
各项分数总和除以项目数量）
b: 对于静坐不能，在终点时Barnes静坐不能评定量表整体评分≥ 2的受试者的百分比
c: 对于运动障碍，在终点时异常不自主运动量表上前7项的任何一项的评分≥ 3或前7项的两项或更多项的评分≥ 2的受试者的百分比
d: 接受抗胆碱药物治疗与治疗有关的EPS的受试者的百分比
表4. 按MedDRA首选术语分类的与治疗有关的EPS相关不良事件
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511181632050615.png

帕金森症组包括：锥体外系反应、肌张力亢进、肌肉骨骼僵硬、帕金森症、流涎、面具脸、肌紧张、运动功能减退
运动机能亢进组包括：静坐不能、不宁腿综合征、躁动
运动障碍组包括：运动障碍、舞蹈手足徐动症、肌束震颤、肌阵挛、迟发性运动障碍
肌张力障碍组包括：肌张力障碍、肌痉挛
维持期治疗的各期结果表明各项发现均是可比的。在为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，按评定量表的发生率评估的本品 100 mg组出现帕金森症和静坐不能的受试者比例（分别为18%和11%）高于本品 50 mg组（分别为9%和5%）和安慰剂组（分别为7%和4%）。
在为期13周的研究中（初始剂量为150 mg），本品 150/25 mg、150/100 mg和150/150 mg治疗组出现的任何与治疗有关的EPS相关不良事件的发生率与安慰剂组（8%）相近，分别为6%、10%和11%，但表现出剂量相关性。运动机能亢进是本研究中最常见的EPS相关不良事件类别，而且在安慰剂组（4.9%）和本品 150/100mg(4.8%)和150/150 mg (5.5%)组报告的发生率相近，但150/25 mg组的发生率较低(1.3%)。
肌张力障碍
作用：肌张力障碍的症状——肌肉群异常收缩时间延长可能在治疗的前几天在某些易感人群中出现。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛，有时进展到喉咙发紧、吞咽困难、呼吸困难和/或吐舌。虽然这些症状会在低剂量水平上出现，但它们在高效价第一代抗精神病药物的较高剂量水平上出现的频率更高、严重程度更高。在男性和较年轻人群中观察到急性肌张力障碍的风险增加。
实验室检测异常
在两项双盲、安慰剂对照、为期13周的固定剂量试验的混合数据中，组间比较显示，本品组和安慰剂组之间在常规血清化学或尿分析参数发生潜在的有临床意义改变的受试者比例在两组间没有医学意义上的差异。同样地，本品和安慰剂组之间由于血液学、尿分析或血清化学（包括空腹血糖、胰岛素、C肽、甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇测量值相对基线的平均改变）的改变而停止治疗的发生率也没有差异。但是，本品与血清催乳素的升高有关[参见注意事项]。来自为期13周的研究（起始剂量为150 mg）、为期9周的固定剂量、双盲、安慰剂对照试验和维持期试验的双盲期结果均显示了相似的发现。
疼痛评估和注射部位局部反应
在两项为期13周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总分析数据中，受试者采用视觉模拟量表（0 = 无疼痛到100 = 无法忍受的疼痛）报告的从第一次注射到最后一次注射的注射疼痛的平
均强度在所有治疗组均有下降（安慰剂：10.9-9.8；25 mg：10.3-7.7；50 mg：10.0-9.2；100 mg：11.1-8.8）。来自为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验和维持期试验的双盲期的结果均表明各项发现是相似的。
在为期13周的研究（起始剂量为150 mg）中，由盲态的研究人员评估的硬结、潮红，或肿胀很少发生，一般为轻度，而且随着时间的变化而减少，本品组和安慰剂组的发生率相近。研究者对安慰剂组和本品组的注射疼痛的评分相近。
研究者在第一次注射后评定的本品组和安慰剂组没有出现潮红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为69～100%。在第92天，研究者评定的本品组和安慰剂组没有出现潮红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为95～100%。
报告与口服帕利哌酮片有关的不良反应
以下是口服帕利哌酮的临床研究中报告的其他不良反应一览表：
心脏疾病：左束支传导阻滞、窦性心律失常
胃肠道疾病：腹部不适、胃胀、小肠梗阻
一般性疾病和给药部位疾患：水肿、外周水肿
免疫系统疾病：过敏性反应
感染与侵染：鼻炎
肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛、肌肉骨骼痛、斜颈、牙关禁闭症
神经系统疾病：齿轮样僵直、癫痫大发作阵挛、震颤麻痹步态、短暂性脑缺血
精神疾病：睡眠障碍
生殖系统和乳腺疾病：乳房充血、乳房疼痛、逆行射精
呼吸、胸膈疾病：鼻充血、咽喉痛、肺炎
皮肤和皮下组织疾病：丘疹
血管疾病：低血压、缺血
上市后经验
下述不良反应已得到上市后药品使用的证实。因为这些不良反应是自发报告的，所以不能评估发生率，其中包括：血管神经性水肿、阴茎异常勃起、舌肿大、尿失禁、尿潴留。
报告与利培酮有关的不良反应
帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。报告与口服利培酮片和利培酮长效注射剂有关的不良反应可在这些产品的包装说明书的不良反应部分中找到。

禁忌禁止用于那些服用利培酮和帕利哌酮过敏患者，包括过敏性反应和血管神经性水肿。本品会转化为帕利哌酮，它是利培酮的代谢产物，所以本品禁止用于那些已知对帕利哌酮或利培酮过敏的患者，也禁用于对本品任何辅料过敏的患者。

注意事项痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高
伴有痴呆相关性精神病老年患者使用抗精神病药物治疗时的死亡风险比安慰剂高。本品尚未获批准用于治疗痴呆相关性精神病老年患者。
痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件（包括中风）
在老年痴呆患者中进行的安慰剂对照的临床试验中，接受包括利培酮、阿立哌唑及奥氮平在内的非典型性抗精神病药物治疗的患者中脑血管不良事件（脑血管意外及短暂性脑缺血发作）及死亡的发生率高于安慰剂组。进行上述研究时口服帕利哌酮和本品尚未上市，也未批准用于治疗痴呆相关性精神病老年患者。【见注意事项】
抗精神病药恶性综合征
有时会提到一个潜在的危及生命的抗精神病药恶性综合征（NMS），在一些抗精神病药物中已经有过报道，包括帕利哌酮。NMS的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态不稳定、自主运动不稳定性（脉搏和血压不规则，心动过速，出汗，心律失常）。其他体征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高，肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾功能衰竭。
这种症状的诊断是复杂的。要保证诊断正确，重要的是能鉴别出那些有以下临床表征的患者，包括严重疾病（例如肺炎，全身性感染等），未经治疗或治疗不完全的锥体外系症状。其他需要考虑的特殊诊断包括中枢抗胆碱药物中毒，中暑，药源性发热和中枢神经系统疾病。
NMS的控制包括：（1）立即停止抗精神病和其他同时服用的药物；（2）重点症状治疗和医疗监测；（3）任何伴随的严重医疗问题的治疗。目前还没有一致的特异性药理学治疗方案。
如果患者NMS恢复后需要抗精神病药物治疗，需要对再次治疗进行密切监测，因为报道过NMS复发的事件。
QT间期延长
帕利哌酮会导致校正后的QT（QTc）间期适度延长。应避免联合使用帕利哌酮与其他已知会延长QTc间期的药物，包括IA类（例如，奎尼丁、普鲁卡因胺）或III类（例如，胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物、抗精神病药物（例如，氯丙嗪、硫利达嗪）、抗生素（例如，加替沙星、盐酸莫西沙星），或已知会延长QTc间期的任何其他类药物。还应避免在有先天性长QT间期综合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。
某些条件可能会增加发生尖端扭转型室速和/或猝死的风险，这和使用可延长QT间期的药物有关，包括(1) 心动过缓；(2) 低钾血症或低镁血症；(3) 伴随使用其他会延长QTc间期的药物；和(4) 出现先天性QT间期延长。
在成年精神分裂症和分裂情感障碍患者中进行的一项双盲、活性药物对照（盐酸莫西沙星400 mg，单剂量）、多中心QT研究和在精神分裂症成人患者中进行的三项安慰剂和活性药物对照、6周固定剂量疗效试验中分别对口服帕利哌酮片对QT间期的影响进行了评估。
在QT研究(n = 141)中，8 mg剂量的速释口服帕利哌酮 (n=50)在第8天于给药后1.5小时显示与基线比较治疗组减安慰剂组的平均值增高，线性校正的QT间期（QTcLD）为12.3 ms (90% CI: 8.9; 15.6)。该8 mg剂量的帕利哌酮速释片（最大稳态血药浓度【Cmax ss】 = 113 ng/mL）的平均稳态血浆峰浓度是三角肌注射本品的推荐最大剂量150mg所观察到的暴露程度的2倍以上（预计中位Cmax ss = 50 ng/mL）。在同一研究中，4 mg剂量的速释口服帕利哌酮的Cmax ss为35 ng/mL，增高的减安慰剂QTcLD为6.8 ms (90% CI: 3.6; 10.1)，发生在第2天给药后1.5小时。
在对口服帕利哌酮缓释片进行的三项固定剂量疗效研究中，在各个时间点进行的心电图(ECG)测量显示，口服帕利哌酮12 mg组只有一名受试者在第6天的一个时间点的QTcLD发生了超过60 msec的改变（增加62 msec）。
在对本品进行的四项疗效研究中，受试者的QTcLD均未发生超过60 msec的改变，受试者的QTcLD值在任何时间点均未> 500 msec。在维持期研究中，受试者的QTcLD的改变均未超过60 msec，有一名受试者的QTcLD值为507 msec（Bazett的QT校正后间期[QTcB]值为483 msec）；该受试者的心率为45次/分钟。
迟发性运动障碍
接受抗精神病药物治疗的受试者可能发展为潜在的不可逆、不自主的运动障碍。尽管该综合征在老年患者，特别是老年女性中的患病率最高，但无法预测出哪些患者将发展为该综合征。各种抗精神病药物在导致迟发性运动障碍是否有区别尚不明确。
发展为迟发性运动障碍的风险及其变为不可逆综合征的可能性看似随着治疗时间和给予患者的抗精神药物的累积剂量的增加而增加，但该综合征也会在相对较短的低剂量治疗期后出现，尽管这并不常见。
目前尚无用于治疗确诊的迟发性运动障碍的手段，但如果停止抗精神病药物治疗，该综合征可以部分或全部缓解。抗精神病药物治疗本身会抑制（或部分抑制）该综合征的征兆和症状，因此会掩盖疾病的潜在进展情况。该症状的抑制对此综合征长期病程的影响尚不清楚。
出于这些因素的考虑，应以一种最有可能将迟发性运动障碍的发生风险降至最小的方式处方本品。慢性疾病患者在抗精神病药物治疗起效后常继续保留慢性抗精神药物治疗。在需要慢性治疗的患者中，应寻求能产生令人满意的临床疗效的最小剂量和最短疗程。还应定期重新评估是否需要持续治疗。
如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的征兆和症状，应考虑停止用药。但是，尽管一些患者出现该综合征，仍可能需要本品治疗。
代谢改变
非典型抗精神病药物可能会增加心血管或脑血管疾病的风险,这跟该类药引起代谢改变有关。这些代谢改变包括高血糖症、血脂异常、体重增加。虽然这类药物都显示可导致代谢改变，但每个药物的风险特性均不同。
高血糖症和糖尿病
接受所有非典型抗精神病药物治疗的患者中，有发生高血糖症的报告，而在一些极端情况下，高血糖症与酮酸中毒或高渗透性昏迷或死亡有关。这些病例的大部分是在上市后临床应用和流行病学研究中发现的，而不是在临床试验中发现的，接受本品治疗的试验受试者中很少报告高血糖症或糖尿病。考虑到在精神分裂症患者中发生糖尿病的风险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加，因此很难评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系。考虑到这些复杂因素，尚未完全明确非典型抗精神病药物的使用与高血糖症相关不良事件之间的关系。但流行病学研究提示，接受非典型抗精神病药物治疗的患者在治疗期间出现高血糖症相关不良事件的风险增加。
确诊为糖尿病的患者开始接受非典型抗精神病药物治疗时应定期监测其血糖控制情况。有糖尿病风险因素（例如，肥胖、家族糖尿病史）的患者在开始接受非典型抗精神病药物治疗时应进行空腹血糖检测并在治疗期间定期检测。应对接受非典型抗精神病药物治疗的患者的高血糖症状进行监测，包括烦渴、多尿、多食和虚弱。在接受非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在一些情况下，停止使用非典型抗精神病药物，高血糖症会消失；但有些患者在停止使用疑似药物后仍需继续使用抗糖尿病药物治疗。
表5显示的是来自4项安慰剂对照、固定剂量的临床研究（1项为9周，3项为13周）的汇总数据。
表5. 4项安慰剂对照，固定剂量，为期9-13周的精神分裂症患者研究的空腹血糖的变化结果
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a初始三角肌注射剂量为150mg，每隔4周通过三角肌或臀肌注射25 mg、100mg或150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg和100 mg）只来自臀肌注射的研究。[参见临床研究]
在一项长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量（150mg），本品可引起血清葡萄糖水平的变化，29周（n=109）时的平均变化值为-0.4mg/dL，53周（n=100）时为+6.8 mg/dL。
血脂异常
在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中已经观察到脂类变化。
表6显示的是来自四项安慰剂对照（1项为9周，3项为13周）、固定剂量的精神分裂症患者研究的汇总数据。
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a初始三角肌注射剂量为150mg，每隔4周通过三角肌或臀肌注射25 mg、100mg或150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg和100 mg）只来自臀肌注射的研究。[参见临床研究]
在一项长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量（150mg），本品相关的总胆固醇平均变化值分别为-1.2mg/dL（29周，n=112），+0.1mg/dL（53周，n=100）；低密度脂蛋白的平均变化值分别为-2.7mg/dL（29周，n=107），-2.3mg/dL（53周，n=89）；高密度脂蛋白的平均变化值分别为-0.8mg/dL（29周，n=112），-2.6mg/dL（53周，n=98）；甘油三酯的平均变化值分别为+16.2mg/dL（29周，n=112），+37.4mg/dL（53周，n=100）。
体重增加
已在接受本品和其他非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到体重增加。推荐进行临床体重监测。
表7显示的数据是来自4项安慰剂对照（1项为9周，3项为13周）固定剂量的精神分裂症患者研究中体重的平均变化和体重增加≥7%的患者比例。
表7. 4项安慰剂对照，固定剂量，为期9-13周的精神分裂症患者研究中的体重平均改变（kg）以及体重增加≥7%的患者比例
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a初始三角肌注射剂量为150mg，每隔4周通过三角肌或臀肌注射25 mg、100mg或150 mg。其他剂量组（25 mg、50 mg和100 mg）只来自臀肌注射的研究。[参见临床研究]

在一项长期开放性药代动力学和安全性研究中评价了最高剂量（150mg），本品相关的总胆固醇平均变化值分别为-1.2mg/dL（29周，n=112），+0.1mg/dL（53周，n=100）；低密度脂蛋白的平均变化值分别为-2.7mg/dL（29周，n=107），-2.3mg/dL（53周，n=89）；高密度脂蛋白的平均变化值分别为-0.8mg/dL（29周，n=112），-2.6mg/dL（53周，n=98）；甘油三酯的平均变化值分别为+16.2mg/dL（29周，n=112），+37.4mg/dL（53周，n=100）。
体重增加
已在接受本品和其他非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到体重增加。推荐进行临床体重监测。
高催乳素血症
和拮抗多巴胺D2受体的其他药物一样，帕利哌酮也可使催乳素水平升高，而且在长期治疗期间一直持续。帕利哌酮具有与利培酮（该药较其他抗精神病药物具有较高的催乳素增高作用）类似的催乳素增高作用。
无论病因如何，高催乳素血症都会抑制下丘脑的促性腺激素释放激素（GnRH），从而减少垂体促性腺激素的分泌。这一结果反过来会通过损害女性和男性患者的性腺类固醇激素合成从而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高化合物的患者中报告乳溢、闭经、男子乳房女性化和阳萎。当长期存在与性腺机能减退有关的高催乳素血症时，会使女性和男性受试者的骨密度减小。
体外组织培养实验显示，约有三分之一的人乳腺癌与催乳素有关，在考虑是否向既往检测出乳腺癌的患者开具这些药物时，这是一个非常重要的因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞腺瘤病（乳腺癌、垂体和胰腺瘤）[参见《非临床毒理学》]。到目前为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示此类药物的慢性用药和人体肿瘤形成之间有任何关联，但现有证据有限，尚无法得出结论。
体位性低血压和和晕厥
帕利哌酮由于具有α受体阻断作用，因此会在一些患者中引起体位性低血压和晕厥。在四项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，在25mg-150 mg的推荐剂量范围内，本品治疗组报告发生晕厥的受试者比例已知患有心血管疾病（例如，心衰、有心肌梗死或缺血史、传导异常）、脑血管疾病或易使患者患低血压的状况（例如，脱水、低血容量和接受抗高血压药物治疗）的患者应慎用本品。应考虑监测低血压易感患者的体位性生命体征。
白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
作用：临床试验和/或上市后经验显示，已报告白细胞减少症/中性粒细胞减少症与包括INVEGA®——帕利哌酮的口服剂型在内的抗精神药物有关。还报告出现了粒细胞缺乏症。
白细胞减少症/中性粒细胞减少症的可能风险因素包括已存在的低白细胞计数（WBC）和药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症史。对于有临床意义的低白细胞计数（WBC）史或药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症的患者，在治疗的前几个月应频繁监测其全血计数（CBC），在没有其他致病因素的情况下，一出现临床上显著的WBC下降征兆时，就要考虑停止使用本品。
对于有临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测其是否出现发热或其他症状或有无感染征兆，如果出现此类症状或征兆，则应立即治疗。有严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数