[科普中国]-醋酸阿比特龙片

醋酸阿比特龙片，本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。1.

成份主要成份：醋酸阿比特龙
化学名称：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯
化学结构式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201512221606210669.png

分子式：C26H33NO2
分子量：391.55
辅料：乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚维酮(K29/K32)、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁

性状本品为白色至类白色，椭圆形片剂。

适应症本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

规格250mg

用法用量推荐剂量
本品推荐剂量为1000 mg（4×250 mg片）口服每日一次，与泼尼松5 mg口服每日2次联用。本品须空腹服用，与食物同时服用会增加本品的全身暴露量。在服用本品之前至少2小时，和服用本品之后至少1小时内不得进食（见【药代动力学】）。本品应当伴水整片吞服。请勿掰碎或咀嚼服用。
用药期间毒性监测
在开始使用本品治疗之前，应当检测血清转氨酶；并在接受治疗的前3个月每两周检测一次，此后每个月检测一次。对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次。但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者，应在接受治疗的前3个月每两周监测一次，此后每月监测一次。
对于接受本品治疗前或治疗期间出现低钾血症的患者，应注意维持患者的血钾水平不低于4.0 mM。
如果患者发生3级及3级以上毒性事件，包括高血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件，则应停止治疗，并进行适当的医学处理。直到毒性症状缓解至1级或基线水平，方可重新开始使用本品治疗。
如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以常规剂量于次日重新开始治疗。

肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则
肝功能损害
基线轻度肝功能损害的患者不需要调整剂量。
对于基线中度肝功能损害（Child-Pugh B级）的患者，本品的推荐剂量应降低至250mg，每天一次。一项在基线中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者中开展药代动力学研究显示，在单次口服给药1000 mg本品后，阿比特龙全身暴露量增加约4倍（见【药代动力学】）。
预计在中度肝功能损害患者中， 250 mg每日1次给药与接受1000 mg每日1次的肝功能
正常患者中观察到的药时曲线下面积（AUC）相似。但尚无在中度肝功能损害患者中250 mg每日1次给药的临床数据，故建议谨慎评估获益风险后方可使用。对于中度肝功能损害患者，开始治疗前、第1个月每周、随后2个月每2周、以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酶转氨酶（AST）和胆红素水平进行监测。如果基线中度肝功能损害患者的ALT和 / 或AST升高>5×正常值上限（ULN），或总胆红素升高>3×ULN，须停药且勿再使用本品（见【药代动力学】）。
严重肝功能损害 (Child-Pugh C级)患者不得使用本品。另一项试验在8例基线严重肝功能损害（Child-Pugh C级）受试者和8例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加7倍，游离药物部分的暴露量增加2倍。
肝毒性
对本品治疗期间发生肝毒性的患者（ALT和/或AST>5×ULN或总胆红素>3×ULN），应暂时中断本品治疗并调整剂量（见【注意事项】）。在肝功能水平恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN且总胆红素≤1.5×ULN后，可降低剂量至750 mg每日1次再次治疗。对恢复治疗患者，至少每2周监测1次血清转氨酶和胆红素水平，3个月后每月监测1次。
如果750 mg每日1次给药时再次发生肝毒性，可在肝功能检查值恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN并且总胆红素≤1.5×ULN后，降低剂量至500 mg每日1次再次治疗。
如果500 mg每日1次给药时再次发生肝毒性，须停药。尚不清楚在AST或ALT≥20×ULN和 / 或胆红素≥10×ULN患者中再次使用本品治疗的安全性。

肾功能损害情况下的剂量调整
对肾功能损害患者，无需进行剂量调整（见【药代动力学】）。但在重度肾功能损害的前列腺癌患者中尚无临床经验。此类患者建议谨慎使用。

合并使用强CYP3A4诱导剂时的剂量调整
本品治疗期间避免合并使用强CYP3A4诱导剂（如苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥）。虽然尚无关于接受强CYP3A4诱导剂治疗期间本品剂量调整的临床数据，但鉴于潜在的相互作用，如果必须合并使用强CYP3A4诱导剂，需在合并用药期间增加本品的给药频率至每日2次（例如，从1000 mg每日1次增至1000 mg每日2次）。在停止合并使用强CYP3A4诱导剂后，应将本品调整至原给药剂量和频率（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

不良反应安全性特征概要
由于作用机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。

临床试验
由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。
在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究1和研究2）中，招募了正在使用促性腺激素释放激素（GnRH）治疗或既往接受过睾丸切除术的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，既往接受过化疗或未接受过化疗，治疗组患者每天服用本品1000mg，每日1次，合并泼尼松5mg，每日2次。对照组服用安慰剂，合并泼尼松5mg，每日2次。
这两项随机临床试验报告的最常见（≥10%）的且在阿比特龙治疗组更常见（≥2%）的药物不良反应为疲乏、关节肿胀或不适、水肿、潮热、腹泻、呕吐、咳嗽、高血压、呼吸困难、尿路感染和挫伤。
这两项随机临床试验报告的最常见（>20%）的且在阿比特龙治疗更常见（≥2%）的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症、AST升高、低磷血症、ALT升高和低钾血症。

研究1：既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌
研究1招募了1195例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究规定，没有肝转移的情况下，若AST和/或ALT≥2.5×ULN，则该患者不能入组。有肝转移的患者，若AST和/或ALT>5×ULN也不符合入组条件。
表1显示研究1中本品治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件。本品的中位治疗时间是8个月。
表1：研究1中本品治疗的不良反应
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表2显示了研究1中关注的实验室检查异常。本品治疗组中3-4级低磷血症（7%）和低钾血症（5%）的发生率均≥5%。
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研究2：未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌
研究2招募了1088例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝转移的患者，AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入组条件。
表3显示研究2 中本品治疗组的不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应。本品的中位治疗时间是13.8个月。
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表4显示了研究2中发生率15%以上，且本品治疗组发生率比安慰剂组更高（>5%）的实验室检查异常。本品治疗组3-4级的淋巴细胞减少症（9%）、高血糖症（7%）和ALT升高（6%）的发生率均>5%。
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重要不良反应描述：
心血管不良反应：
研究1和研究2中均排除了无法控制的高血压和有临床显著的心脏疾病患者，后者包括既往6个月内发生的心肌梗死或动脉血栓、重度或不稳定型心绞痛、NYHA定义的III或IV级心力衰竭（研究301）或II-IV级心力衰竭（研究302）或心脏射血分数20ms）。然而，由于临床试验设计的局限性，不能完全排除本品可能小幅延长QTc间期（如