[科普中国]-注射用雷替曲塞

注射用雷替曲塞，用于晚期结直肠癌患者。

成份本品活性成份为雷替曲塞；其化学名称：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸
化学结构式：

分子式：C21H22N4O6S
分子量：458.49
辅料：甘露醇、磷酸氢二钠及氢氧化钠。

性状本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

适应症在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。

规格2 mg。

用法用量成人：推荐剂量为3mg-m2，用50-250ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合输注。
增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2。
每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）加肝、肾功能。治疗前应该白细胞计数>4.0×109/L、中性粒细胞计数>2.0×109/L和血小板计数>1.0×1011/L。出现毒性反应时，下一周期用药需延迟至不良反应消退；尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少）需完全恢复才可进行后续治疗。出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。
根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级，如果此类毒性已完全缓解，推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整：
剂量减少25%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）3级或胃肠道毒性2级（腹泻或粘膜炎）；
剂量减少50%：血液学毒性（中性粒细胸减少或者血小板减少）4圾或胃肠道毒性3级（腹泻或粘膜炎）。
一旦减量，后续治疗的剂量也须按减量后给药。
出现4级胃肠道毒（腹泻或粘膜炎），或3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗；同时迅速给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。临床前研究提示可以使用亚叶酸治疗，按照临床经验需每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸直至症状缓解。对于此类患者建议停用本药。
肾功能不全：血清肌酐异常者，每次用药治疗前应监测肌酐清除率。对于因年龄或体重下降等因素使血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不好而血清肌酐正常的患者，应按相同程序操作。如果肌酐清除率65ml/min 100% 3周
55-65ml/min 75% 4周
25-54ml/min 50% 4周
500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg剂量日可导致中毒死亡。
重复给药毒性：大鼠连续1个月及6个月间隔给药研究发现其毒性完全与药物的细胞毒作用有关。
主要靶器官为胃肠道、骨髓和睾丸。在犬中进行了相同的试验研究，犬的靶器官与大鼠相同，但出现毒性反应的血浆药物水平明显低于预期临床水平。剂量蓄积现象与临床使用相似，仅诱发药理作用相关的组织增生。此外，在犬30天重复给药实验中观察到了心血管变化（心动过缓），该反应机制尚不清楚。
遗传毒性：在细菌回复突变试验（Ames）、E．coli或中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验中，雷替曲塞无诱导突变作用，在体外人淋巴细胞试验中，雷替曲塞引起染色体受损增加，在体外的人结肠（HCT-8）癌细胞试验中可引起单链DNA断裂增加。经加入胸腺嘧啶脱氧核苷可得到改善，说明雷替曲塞为抗代谢药物。大鼠体内微核试验显示雷替曲塞在细胞毒剂量水平可引起骨髓的染色体损伤。
生殖毒性：试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可引起孕鼠出现死胎和胚胎畸形。
致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未进行评价。

药代动力学国外临床研究资料显示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，药物浓度与时间呈三室模型。注射结束时浓度达最高峰，然后迅速下降，之后进入慢消除相。静脉注射3mg/m2雷替曲塞主要药代动力学参数如下，根据27名肿瘤患者静脉输注雷替曲塞15分钟进行计算：

CL、CLr和Vss均为按实际体重校正后的结果。
表解：Cmax：血药浓度峰值
AUC：血药浓度-时间曲线下面积
CL：清除率
CLr：肾清除率（n=9）
Vss：稳态分布容积
t1/2β：第二相半衰期
t1/2γ：消除半衰期
表中括号内数据为变异系数（CV%）。
最初分布相（α）的t1/2α约为10分钟，反映雷替曲塞在体内的分布变化非常迅速，由于时间短，这项测定结果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最长半衰期代表了药物从体内清除的速率。
虽然患者间存在一些差异，雷替曲塞的平均最大浓度在1.6～3mg/m2剂量范围内成比例地增加。
在临床剂量范围内雷替曲塞的C max与用药剂量呈线性关系。肾功能正常者3周间期连续用药血浆中无明显药物蓄积。除在细胞内被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出（400%—50%）。10天约15%雷替曲塞经粪便排泄。观察期间碳-14标识的雷督曲塞约一半没有回收到，即部分（以聚谷氨酸盐的形式）贮留于组织中。29天红血球中检测到微量放射标记。
性别、年龄对雷替曲塞药代动力学参数无影响，儿童药代动力学尚无研究。初步研究显示肝损伤患者用药雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明确。轻到中度的肝功能不全患者血浆清除率下降低于25%。轻到中度的肾功能不全（Cr：25～65mI/min）者血浆清除率明显下降（约50%）。

贮藏密闭，在凉暗处（避光且不超过20℃）保存。

包装玻璃管制注射剂瓶装，1瓶/盒盒25瓶/盒。

有效期24个月。

执行标准YBH082520091