[科普中国]-阿立哌唑胶囊

阿立哌唑胶囊，用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和6周）对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。1.

成份本品主要成份是阿立哌唑，化学名称为：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮

化学结构式：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201105051122310250.gif
分子式：C23H27N3O2Cl2
分子量：448.38

适应症用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和6周）对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。

规格5mg

用法用量由使用其它抗精神病药改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病药；而另一些患者开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。同时服用抗精神病药的时间应最短。 成人：每日一次。起始剂量为10mg，用药2周后，可根据个体的疗效和耐受性情况逐渐增加剂量，最大可增至30mg。此后，可维持此剂量不变。每日最大剂量不应超过30mg。

不良反应1.在短期安慰剂对照试验中与停药相关的不良事件因不良事件而导致的停药率在阿立哌唑治疗者(7%)和安慰剂治疗者(9%)中没有差异，且导致停药的不良事件类型在阿立哌唑胶囊和安慰剂治疗者中也相同。 2.与剂量相关的不良事件4个不同固定剂量(2、10、15、20和30mg/d)阿立哌唑和安慰剂的对照试验评估了治疗时出现的不良事件发生率的剂量-效应关系。这一由研究分层的分析指出：唯一可能具有剂量-效应关系且只有在30mg时最明显的不良事件为嗜睡(安慰剂为7.7%、15mg为8.7%、20mg为7.5%、30mg为15.3%)。 3.锥体外系症状在短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗者报道的EPS发生率为6%，而安慰剂为6%，没有显示出阿立哌唑和安慰剂之间存在差异，而Barnes静坐不能评定量表除外(阿立哌唑为0.08；安慰剂为-0.05)。同样，在长期(26周)安慰剂对照试验中，也没有显示出阿立哌唑和安慰剂之间存在差异。

禁忌已知对本品过敏的患者禁用。

注意事项1、因阿立哌唑具有α1-肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。阿立哌唑应慎用于心血管疾病（心肌梗塞、缺血性心脏病、心脏衰竭或传导异常病史）患者、脑血管疾病患者或诱发低血压的情况（脱水、血容量过低和降压药治疗）。2、癫痫发作 在短期安慰剂对照试验中，有0、1%（1/926）的阿立哌唑治疗者出现癫痫发作。与其它抗精神病药一样，阿立哌唑胶囊应慎用于有癫痫病史或癫痫阈值较低的情况（如：阿尔茨海默氏病性痴呆）。癫痫阈值较低的情况在65岁以上人群中较常见。

孕妇及哺乳期妇女用药尚未在怀孕妇女中进行适当的并且控制良好的研究。怀孕妇女服用阿立哌唑是否会引起胎儿损害或影响生殖能力，尚不清楚。对于孕妇，只有当对胎儿的潜在利益高于潜在危险时，才可以使用。

阿立哌唑对人类阵痛和分娩的影响尚不清楚。

阿立哌唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。阿立哌唑及其代谢物是否分泌到人乳汁中，尚不清楚。建议服用阿立哌唑的妇女停止哺乳。

儿童用药儿童和青少年患者用药的安全性和有效性尚未确立。

老年用药在上市前临床试验中接受阿立哌唑治疗的7,951例患者中，991例（12%）年龄≥65岁，789例（10%）年龄≥75岁。991例患者中的大多数（88%）被诊断为阿尔茨海默性痴呆。

阿立哌唑治疗精神分裂症和双相障碍躁狂发作的安慰剂对照试验中未录入足够的年龄在65岁或65岁以上的病例，以至不能确定老年患者对治疗的反应是否不同于年轻受试者。年龄对单剂量15mg阿立哌唑的药代动力学没有影响。与年轻成人（18～64岁）受试者比较，老年受试者（≥65岁）的阿立哌唑清除率降低20%，但在精神分裂症患者的人口药代动力学分析中没有显示年龄的影响。

对老年阿尔茨海默病相关精神病患者的研究提示，与年轻精神分裂症患者比较，这类人群也许具有不同的耐受性。阿立哌唑在阿尔茨海默病相关精神病患者中的安全性和有效性尚未确立。如果医生选择使用阿立哌唑治疗这类患者，应慎重。

药物相互作用鉴于本品主要作用于中枢神经系统，在与其它作用于中枢神经系统的药物和乙醇合用时应慎重。因其拮抗a1-肾上腺素能受体，故阿立哌唑有可能增强某些抗高血压药的作用。

其它药物影响阿立哌唑的可能性

阿立哌唑不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。也不进行直接的葡萄糖醛酸化。这说明阿立哌唑与这些酶的抑制剂或诱导剂、或其它因素（如吸烟）之间不可能发生相互作用。

CYP3A4和CYP2D6参与阿立哌唑的代谢。CYP3A4诱导剂（如卡马西平）可以引起阿立哌唑的清除率升高和血药浓度降低。CYP3A4抑制剂（如酮康唑）或CYP2D6抑制剂（如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）可以抑制阿立哌唑消除，使血药浓度升高。

酮康唑：同时服用酮康唑（200mg/天，连续14天）和15mg单剂量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代谢物的AUC分别增加63%和77%。没有对更高剂量（400mg/天）的酮康唑进行研究。当同时服用酮康唑和阿立哌唑时，应将阿立哌唑的剂量降至常用剂量的一半。预期其它CYP3A4强抑制剂（伊曲康唑等）有相似的作用，也需相应降低剂量；没有对CYP3A4的弱抑制剂（红霉素、柚子汁等）进行研究。当停用联合治疗中的CYP3A4抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。

奎尼丁：同时服用10mg单剂量阿立哌唑和强力CYP2D6抑制剂—奎尼丁（166mg/天，连续13天），阿立哌唑的AUC增加112%，而其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的AUC降低35%。当同时服用奎尼丁和阿立哌唑时，应将阿立哌唑的剂量降至常用剂量的一半。预期其它CYP2D6强抑制剂（如弗西汀或帕罗西汀）有相似的作用，因此，也需相应降低剂量。当停用联合治疗中的CYP2D6抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。

卡马西平：同时服用卡马西平（200mg，每日2次，一种CYP3A4强诱导剂）和阿立哌唑（30mg，每日1次），导致阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC都分别降低约70%。当卡马西平与阿立哌唑同时使用时，阿立哌唑的剂量应加倍。追加剂量应建立在临床评估基础之上。当停用联合治疗中的卡马西平时，阿立哌唑的剂量应降低。

阿立哌唑影响其它药物的可能性

阿立哌唑与由细胞色素P450酶代谢的药物之间不可能发生重要的药代动力学相互作用。在体内研究中，每日10～30mg剂量的阿立哌唑对CYP2D6底物（右美沙芬）、CYP2C9底物（华法林）、CYP2C19底物（奥美拉唑、华法林）和CYP3A4底物（右美沙芬）的代谢没有显著影响。另外，体外研究显示，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑不影响CYP1A2参与的代谢。

乙醇：在健康志愿者中将阿立哌唑与乙醇合并服用，对照组将安慰剂与乙醇合并服用，两组受试者在大体运动技能或刺激反应方面没有显著差异。与大多数精神兴奋药物一样，应建议患者在服用阿立哌唑时避免饮酒。

阿立哌唑与下列药物之间没有临床上重要的相互作用

法莫替丁：同时服用阿立哌唑（单剂量15mg）和单剂量H2受体拮抗剂法莫替丁40mg（强抑酸制剂）可降低阿立哌唑的溶解性，并因此减少阿立哌唑的吸收，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Cmax分别降低37%和21%，吸收（AUC）分别减少13%和15%。当与法莫替丁联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。

丙戊酸盐：当同时服用丙戊酸盐（500～1500mg/天）和阿立哌唑（30mg/天）时，稳态下阿立哌唑的Cmax和AUC降低25%。当与丙戊酸盐联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。

锂盐：因为锂不与血浆蛋白结合，不被代谢，几乎完全以原药形式排泄到尿液中，所以阿立哌唑与锂盐之间不太可能发生药代动力学相互作用。连续21天同时服用治疗量的锂盐（1200～1800mg/天）和阿立哌唑（30mg/天），未导致阿立哌唑或它的活性代谢物—脱氢阿立哌唑的药代动力学发生具有临床意义的改变（Cmax和AUC的增加小于20%）。当与锂盐联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。

右美沙芬：连续14天服用阿立哌唑，10～30mg/天，不影响右美沙芬O-脱烷基生成其主要代谢物右啡烷，已知此代谢途径依赖于CYP2D6活性。阿立哌唑对右美沙芬经N-脱甲基生成代谢物3-甲氧基吗啡烷也没有影响，已知此代谢途径依赖于CYP3A4活性。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整右美沙芬的剂量。

华法林：连续14天服用阿立哌唑，10mg/天，对R和S型华法林的药代动力学或国际标准化比率的药效学终点没有影响，表明阿立哌唑对CYP2C9和CYP2C19代谢以及高蛋白结合力的华法林的结合少有影响。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整华法林的剂量。

奥美拉唑：连续14天服用阿立哌唑，15mg/天，对健康志愿者服用单剂量20mg奥美拉唑（CYP2C19底物）的药代动力学没有影响。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整奥美拉唑的剂量。

药理毒理药理作用

阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力，与D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受体以及5-HT重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂，也是5-HT2A受体的拮抗剂。

与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过D2和5-HT1A受体的部分激动作用及5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑临床上某些其它的作用，如对α1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。

毒理研究

重复给药毒性

在白种大鼠为期26周剂量60mg/kg的长期毒性研究和为期2年剂量为40和60mg/kg [以mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC计，相当于人在MRHD时暴露量的7～14倍]的致癌性研究中，动物出现视网膜变性。对白种小鼠和猴视网膜的评中未见视网膜变性。尚未进行作用机制的进一步研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。

遗传毒性

在有或无代谢活化时，阿立哌唑及其代谢物（2,3-DCPP）在CHL细胞体外染色体畸变试验中呈现基因裂变作用， 2,3-DCPP在无代谢活化时使畸变数目增加。在体小鼠微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌DNA修复试验、小鼠淋巴细胞正向基因突变试验、程序外DNA合成试验结果为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠交配前2周到妊娠7天经口给予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（ 以mg/m2计，分别相当于人MRHD的0.6、2和6倍）。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害。6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加，20mg/kg组胎仔体重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg组发现精子生成障碍；40和60mg/kg观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的影响。

动物研究中，阿立哌唑显示有发育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天 [以mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的1、3和10倍]处理。30mg/kg剂量组妊娠期轻度延长。胎儿发育轻微延迟，表现为胎仔体重降低（30mg/kg）、睾丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延迟（10和30mg/kg）。对胚胎-胎仔和幼仔存活未见影响。娩出的子代体重降低（10和30mg/kg），30mg/kg剂量组肝膈小结及膈疝发生率增加（其它剂量组未见该现象）。（在30mg/kg剂量组，胎仔出现低发生率的膈疝）。出生后，10和30mg/kg剂量组发现（子代）阴道开口延迟，30mg/kg剂量组（子代）生殖能力受损（生育率、黄体、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代影响所致）。30mg/kg剂量组可见母体毒性，但没有证据提示这些对发育的影响是母体毒性所继发的。妊娠家兔在致畸敏感期经口给予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC计，分别相当于人MRHD的2、3和11倍；以mg/m2计，分别相当于6、19和65倍）。100mg/kg剂量组母体摄食量降低，流产率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔体重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形发生率增加（30和100mg/kg剂量组胸骨节融合）及轻微骨骼异常（100mg/kg）。

大鼠于围产期（从妊娠第17天到产后21天）经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg剂量组观察到轻微的母体毒性和轻微的妊娠期延长，死产增多，幼仔体重降低（持续到成年）以及存活率下降。

致癌性

在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法分别给予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，连续给药2年。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在3到30mg/kg组（以AUC计，为人MRHD暴露量的0.1～0.9倍；以mg/m2计，为人MRHD的0.5～5倍），雌性小鼠垂体腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的发生率增加。雌性大鼠在剂量10mg/kg/天（以AUC，为人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m2计，为人MRHD的3倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在剂量为60mg/kg/天（以AUC，为人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2计，为人MRHD的19倍）时，肾上腺皮质癌及混合肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。

长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑的致癌性研究中，没有测定血清催乳素水平。但是，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药下，连续给药13周的研究中，观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药下，连续给药4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。

药物滥用与依赖性

在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖研究中，突然停药观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转用和/或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，密切观察这种病人有无滥用（如，产生耐药性、用药量增加、药物渴求的行为）征兆。

药代动力学一、据国外文献报道：

根据推测，阿立哌唑的活性主要源于母体药物—阿立哌唑，较小程度上是来自它的主要代谢物—脱氢阿立哌唑，后者显示了与母体药物相似的对D2受体的亲和力，血浆含量是母体药物暴露量的40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为75小时和94小时。给药14天内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可以从其单剂量药代动力学得到预测。稳态时，阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，两个参与代谢的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。

吸收

阿立哌唑片口服后吸收良好，血浆浓度在3～5小时内达到峰值，片剂的绝对口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。与标准高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，没有显著影响阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Tmax分别推迟了3小时和12小时。

分布

静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高（404 L或4.9 L/kg），表明在体内分布广泛。在治疗浓度时，99%以上的阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白结合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者连续14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，剂量依赖性的D2受体结合说明阿立哌唑可以通过血脑屏障。

代谢和消除

阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢化、羟基化和N-脱烷基化。根据体外试验的结果，CYP3A4和CYP2D6参与脱氢化和羟基化，CYP3A4参与N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。在稳态时，其活性代谢物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑AUC的40%左右。

约8%的白种人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被分类为代谢低下者（PM），其它为代谢充分者（EM）。与EM比较，PM的阿立哌唑暴露量大约增加80%，活性代谢物暴露量大约减少30%。这导致PM的阿立哌唑总活性药物成分暴露高出EM约60%。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制剂，例如奎尼丁，可导致阿立哌唑血浆暴露量增加112%，因此需要进行剂量调整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分别约为75小时和146小时。阿立哌唑不抑制或诱导CYP2D6代谢途径。

口服单剂量[14C]标记的阿立哌唑后，在尿液和粪便中分别回收了大约25%和55%的放射活性。1%以原药经尿液排出，18%以原药经粪便排出。

特殊人群

通常不需要根据患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能或肾功能调整阿立哌唑的剂量。阿立哌唑在特殊人群中的药代动力学如下：

肝功能低下

在一个以不同程度肝硬化（Child-Pugh分类A、B、C）的患者为对象的单剂量试验（阿立哌唑15mg）中，与健康受试者比较，轻度肝功能损害（HI）受试者阿立哌唑的AUC增加了31%，中度HI受试者增加了8%，重度HI受试者减少了20%。这些变化都不需要剂量调整。

肾功能低下

在严重肾功能低下（肌酐清除率