[科普中国]-曲妥珠单抗

曲妥珠单抗，是抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。临床上目前主要用于Her-2过度表达的转移性乳腺癌。单药治疗可用于已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；可与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

化合物简介基本信息

中文名称：曲妥珠单抗

中文别名：曲妥单抗;群司珠单抗;

英文名称：Trastuzumab

英文别名：Herceptin;Trastuzumab;

CAS号：180288-69-11

化合物相关药品说明药品名称：【通用名称】注射用曲妥珠单抗

【商品名称】赫赛汀 Herceptin

【英文名称】Trastuzumab for Injection

【汉语拼音】Zhu She Yong Qu Tuo Zhu Dan Kang

警示语：心功能不全

曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。

在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。

输注反应；肺部反应

曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺部反应。有报道发生致命的输注反应。大多数情 况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或 24 小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低 血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、 血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。

胚胎毒性

孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。

成份：活性成分：曲妥珠单抗。

曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是用亲合色谱法和离子交换法。

稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水（以下称稀释液）。

赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚山梨醇酯20。

所属类别：化药及生物制品>>治疗肿瘤的药物>>抗肿瘤药物>>抗肿瘤的基因治疗药物

性状：每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色溶液，供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。2

药理作用生长因子和其受体在细胞生长、分化方面起关键性作用。许多受体具有内在的酪氨酸激酶活性，并被受体和其同源配体相互作用催化。人类表皮生长因子受体2(Her-2)的异常表达和常见肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌等的预后相关。Her-2的异常表达可见于很多常见恶性肿瘤特别是乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰腺癌、胃癌和大肠癌等。一般认为Her-2的过度表达标志着肿瘤细胞增殖迅速。这是因为Her-2在正常细胞的生长发育中具有关键性作用。正常细胞含有大约2万个Her-2的受体，而一些肿瘤细胞却包含有超过200万(大于100倍)的Her-2受体，这种现象称为Her-2受体的过度表达，一般见于大约30%的转移性乳腺癌患者。Her-2阳性的肿瘤细胞比正常细胞显示出更高的生长刺激活力，从而引起肿瘤快速生长和扩散。群司珠单抗是针对细胞核Her-2基因调控细胞表达的P185糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人源化IgG型单克隆抗体，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以识别P185糖蛋白，而重链固定区和大部分轻链区均是人源部分。曲妥珠进入人体后能选择性地和P185糖蛋白结合。该药是一种抑制Her-2阳性肿瘤细胞生长的Her-2单克隆抗体，它具有显著的临床疗效，在静脉注射群司珠单抗后，抗体靶向性(特异性)作用于伴有Her-2受体过度表达的肿瘤细胞，抑制生长因子与肿瘤细胞的相互作用。此作用是由于对生长因子结合的竞争性抑制机制，Her-2受体结构的解离，Her-2受体表达的下调或对Her-2受体信号传导途径的干扰。群司珠单抗是ADCC的潜在介质，本身具有抗肿瘤作用，此外还可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而提高化疗的疗效。群司珠单抗使肿瘤细胞对循环的杀伤细胞和巨噬细胞的攻击更敏感。该药限制了肿瘤细胞的生长，并导致肿瘤细胞退缩或在某些情况下完全退化。3

作用机制曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1 框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够与HER2 绑定。
HER2 原癌基因或C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2 过度表达。HER2 基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2蛋白活化。

曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

毒理研究致癌作用、突变、对生育的损害

未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。

在标准 Ames 细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118mg/kg 的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。

生育研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2mg/kg 的25 倍，未发现生育受损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。2

药代动力学：在群体药代动力学模型分析中，采用来自18 项I、II 和III 期试验，接受赫赛汀静脉输注制剂治疗的1582 例受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌（MBC/EBC）的线性清除率为0.127 L/日，胃癌为0.176 L/日。非线性消除参数中，最大消除率（Vmax）为8.81 mg/日，米氏常数（Km）为8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为2.62 L，胃癌（AGC）患者为3.63 L。

表19（第1 周期）和表20（稳态）给出了批准的每周给药方案和3 周给药方案治疗后乳腺癌和胃癌患者中群体药代动力学预测的暴露量（5th - 95th 百分位数）和PK 参数结果在临床相关浓度（Cmax 和Cmin）下的结果。

肾功能不全的患者

没有在肾功能不全的患者中进行具体的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中显示，肾功能不全不影响曲妥珠单抗的处置。

老年人

年龄对曲妥珠单抗的处置没有显示出影响。2

适应症：转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。

转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。2

用法用量：请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。

请勿静推或静脉快速注射。

在本品治疗前，应进行HER2检测。

使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。

本品应通过静脉输注给药。

转移性乳腺癌每周给药方案

初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90 分钟以上。

维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。

3周给药方案

初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周给药一次。且重复 6mg/kg 每三周给药一次时输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗至疾病进展。

乳腺癌辅助治疗在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg 初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。共使用17剂（疗程52周）。

转移性胃癌建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病发展。

疗程·转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展。

·乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1 年或至疾病复发（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1 年。

·转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展。

剂量调整输注反应

·对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率

·对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注

·对发生严重和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注

心肌毒性曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF

·LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%。

·LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%。

·4－8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。

·LVEF 持续下降（>8 周），或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

减量临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。请勿静推或静脉快速注射，药物使用及处理指导见输液准备。

漏用如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案;2mg/kg;每三周一次的给药方案;6mg/kg),不需等待至下一治疗周期。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg).

如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg;每三周一次的给药方案：8mg/kg)输注时间为90分钟。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg).

输液准备配置过程中，应当仔细处理曲妥珠单抗。避免产生过多的泡沫，不要摇晃配好的曲妥珠单抗溶液，以免影响从药瓶中吸取的曲妥珠单抗的剂量。

溶液配制应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释，配好的溶液可多次使用，曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml, pH 值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28 天应丢弃。

注射用水（未提供）也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者，曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。

用无菌注射器将 20mL 注射用水在装有赫赛汀冻干粉的西林瓶中缓慢注入，直接注射在冻干药饼中。

轻轻旋动药瓶以帮助复溶。不得震摇！

配制好的溶液可能会有少量泡沫，将西林瓶静止大约 5 分钟。2

禁忌：禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。

本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。2

不良反应所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇）合用。

单独使用曲妥珠单抗：有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。

213例患者，下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% ：

整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。

心血管：血管扩张。

消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。

代谢 ：周围水肿，水肿。

肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。

神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。

呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。

皮肤 ：瘙痒，皮疹。

输液相关症状 ：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。

心脏毒性 ：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级III / IV）的发生率为5%。

血液毒性 ：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级III级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率10mg/kg。2

专家点评国外最初报道每周2mg/kg静脉滴注连续4～8周治疗的有效率为21%。中国医科院肿瘤医院观察的30例患者结果也是如此。但更为人们广泛瞩目的是同时和抗肿瘤药合用的结果。美国报告的多中心随机对比研究说明群司珠单抗与紫杉醇或AC(环磷酰胺+阿霉素)合用疗效均有明显提高，2年生存率也明显高于单化疗组。但在AC化疗组心脏毒性有明显增加，所以目前很多研究是和紫杉醇联合应用。3