[科普中国]-阿那曲唑

阿那曲唑化学名称为α,α,α′,α′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基）-1,3-苯二乙腈，为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。在乙腈或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。

化合物简介基本信息中文名称：阿那曲唑

中文别名：阿拉曲唑;阿纳曲唑;四甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈;ICI一1)1033:ADRLLIDEX;阿那罗唑;阿那舒唑;盐酸纳美芬.盐酸钠美芬;盐酸纳美芬;

英文名称：anastrozole

英文别名：ANASTRAZOLE;Anastrol;2,2'-(5-((1H-1,2,4-Triazol-1-yl)methyl)-1,3-phenylene)bis(2-methylpropanenitrile);Anatrozole;ZD-1033;1,3-benzenediacetonitrile;Anastrozol;ICI-D-1033;ARIMIDEX;4-Triazol-1-ylmethyl)-1;Anastrozole;Anastrolozole;

CAS号：120511-73-1

分子式：C17H19N5

结构式：

分子量：293.36600

精确质量：293.16400

PSA：78.29000

LogP：2.92876

物化性质外观与性状：结晶固体

密度：1.08 g/cm3

熔点：81-82°C

沸点：469.7ºC at 760 mmHg

折射率：1.791

储存条件：Store in original container in a cool dark place.

安全信息包装等级：III

危险类别：6.1(b)

海关编码：2933990090

危险品运输编码：3249

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26; S37/39

危险品标志：Xi1

安全术语S37/39 Wear suitable gloves and eye/face protection

戴适当的手套和护目镜或面具。

S26 In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎与眼睛接触后，请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。

风险术语R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。

分子结构数据1、 摩尔折射率：90.01

2、 摩尔体积（cm/mol）：270.2

3、 等张比容（90.2K）：688.7

4、 表面张力（dyne/cm）：42.1

5、 极化率（10-24cm3）：35.68

计算化学数据1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:0

3.氢键受体数量:4

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积78.3

7.重原子数量:22

8.表面电荷:0

9.复杂度:456

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:12

合成方法1.化合物(I)(有制备方法)经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化，生成物(II)用三唑钠处理，即得产物。

2. 3,5-二溴甲基甲苯的制备

在反应瓶中加入均三甲苯40g(0.33mol)、过氧化苯甲酰0.5g(0.0027mol)和四氯化碳1000ml,搅拌回流下分4批加入NBS118.5g(0.67mol),2h加完,继续搅拌1h.冷至室温,过滤,滤渣用四氯化碳(100ml×2)洗,滤渣为丁二酰亚胺可回收制NBS,滤液蒸除溶剂,得淡黄色液体,加入无水乙醇200ml,摇匀,室温放置过夜,析出白色结晶.过滤,干燥,得粗品,用无水乙醇重结晶得3,5-二溴甲基甲苯76g,收率80%,mp64ºC.

3. 3,5-二氰甲基甲苯的制备

在反应瓶中加入41.7g(0.15mol)、KCN23.4g(0.36mol)、TBAB(四丁基溴化铵)1.5g、CH2Cl2 120ml和水60ml,搅拌回流,TLC检测(GF254板,展开剂为石油醚-乙酸乙酯,体积比5:1)直至反应完全,冷却,分出有机层,水层用CH2Cl2(50ml×3)提取,合并有机层,用水洗1次,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干,剩余黏稠液加四氯化碳120ml摇匀,室温放置分层,固化,过滤,少量四氯化碳洗,抽干,干燥,得3,5-二氰甲基甲苯23g,收率90%,mp72~73ºC.

4. 3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]甲苯的制备

在反应瓶中加入3,5-二氰甲基甲苯34g(0.15mol)、碘甲烷124g(0.87mol)和DMF700ml,冰水浴冷却并搅拌下分6批加入氢化钠44.5g(0.96mol),约2.5h加完,自然升至室温,搅拌过夜.TLC检测(GF254板,展开剂为乙酸乙酯-石油醚,体积比1:3),反应完全.将反应液加到2500ml水中,搅匀,静置,过滤,滤饼水洗3次,干燥,得粗品52g,无水乙醇重结晶,得3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]甲苯40g,收率88.5%,mp126~128ºC.

5. 3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]溴甲基苯的制备

在反应瓶中加入3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]甲苯34g(0.15mol)、NBS27g(0.15mol)、过氧化苯甲酰1.5g(0.007mol)和四氯化碳300ml,搅拌回流2.5h,冷却,过滤,滤渣用CCl4洗2次,合并滤液和洗液,蒸除溶剂,得红色黏稠状液体3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]溴甲基苯,不经纯化直接用于下步反应.

6.阿拉曲唑的合成

在反应瓶中加入1,2,4-三氮唑8.2g(0.12mol)、无水K2CO3 16.6g(0.12mol)、KOH6.7g(0.12mol)、四丁基溴化铵(TBAB)2.0g、二甲苯200ml及3,5-二[(2,2-二甲基)乙氰基]溴甲基苯30.5g(0.10mol),搅拌回流,TLC检测(GF254板,展开剂为石油醚-乙酸乙酯,体积比3:1),约7h反应完全.冷至室温,滤出不溶物,用二甲苯洗,滤液和洗液合并,减压蒸除二甲苯,剩余黏稠物溶于乙酸乙酯150ml中,用水洗,无水硫酸镁干燥,蒸除乙酸乙酯得黏稠粗品,用乙酸乙酯-石油醚重结晶,得阿拉曲唑18.9g,收率64.5%,mp81~83ºC.2

用途第三代芳香酶抑制剂。用于治疗绝经后的晚期乳腺癌病人。

本品为非甾体类芳香酶抑制剂,临床上用于治疗绝经后妇女晚期转移性乳腺癌.2

药典标准来源（名称）、含量（效价）本品为α,α,α'α'-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-1,3-二乙腈基苯。按干燥品计算，含C17H19N5不得少于98.5%。

性状本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。

本品在乙腈或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

熔点本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为81～84℃。

鉴别（1）取本品约5mg，置干燥试管中，加丙二酸约50mg与醋酐2ml，在85～95℃水浴中加热10分钟，溶液显棕红色。

（2）取本品与阿那曲唑对照品各适量，分别加乙腈约5ml溶解，用流动相分别稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照有关物质项下的方法试验，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1151图）一致。

检查有关物质

取本品适量，加乙腈约5ml溶解后，用流动相稀释制成每1ml中约含100μg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－水（45：55）为流动相；检测波长为210nm。理论板数按阿那曲唑峰计算不低于2500。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

氰化物

称取本品1.0g，加乙酸乙酯10ml溶解后，加水15ml提取，取水层按氰化物检查法（2010年版药典二部附录ⅧF 第一法），自“加10%酒石酸溶液3ml起”，依法检查，不得显蓝色或绿色。

干燥失重

取本品，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

炽灼残渣

称取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧH 第二法），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定取本品约0.23g，精密称定，加冰醋酸30ml使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于29.34mg的C17H19N5。3

药理作用本品为一种强效、选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。可抑制绝经后患者肾上腺中生成的雄烯二酮转化为雌酮，从而明显地降低血浆雌激素水平，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用。另外，本品对肾上腺皮质类固醇或醛固酮的生成没有明显影响。4

毒理研究遗传毒性：在Ames试验、大肠杆菌试验和CHO-K1基因突变试验等体外试验中，未见本品有致突变性。在人淋巴细胞染色体畸变和大鼠微核试验中，也未见本品有诱裂变作用。

生殖毒性：尚未进行本品对生育力影响的研究，但大鼠长期给予本品剂量大于或等于1mg/kg/日（其血浆Cssmax和AUC0-24h分别比绝经后健康人在推荐剂量下的高19倍和9倍）时，可见卵巢肥大和卵泡囊肿。另外，雌性犬长期给予本品剂量大于或等于1mg/kg/日（其血浆Cssmax和AUC0-24h分别比绝经后健康人在推荐剂量下的高22倍和16倍）时，可见子宫增生。以上对动物生殖器官的影响与对人的生育力的损伤是否相关尚不清楚。

孕妇服用本品可导致胚胎毒性。大鼠和家兔经口给予本品0.1 mg/kg（按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的3/4和1.5倍）时，发现本品可透过胎盘屏障。大鼠和家兔在器官形成期给予本品，剂量分别大于或等于0.1和0.02 mg/kg/日（按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的3/4和1/3）时，可见妊娠丢失率增加（植入前和或植入后丢失增加、吸收胎增加、活胎数减少），对大鼠的这些作用呈剂量依赖性。大鼠给药剂量为0.1 mg/kg/日或以上时，胎盘重量显著增加。大鼠给予本品剂量达1 mg/kg/日（其血浆Cssmax和AUC0-24h分别比绝经后健康人在推荐剂量下的高19倍和9倍）时可见胚胎毒性，包括胚胎发育延迟（如：骨化不全和胎仔体量增长受抑），大鼠在该给药剂量下未出现致畸性。家兔给予本品剂量大于或等于1.0 mg/kg/日（按体表面积折算，约相当于临床推荐剂量的16倍）时，可导致妊娠失败。家兔给予剂量达0.2mg/kg/日（按体表面积折算，约相当于临床推荐剂量的3倍）时，未见致畸性。尚无充分的和严格对照的孕妇用药的研究资料，如果在孕期使用本品或在使用本品期间怀孕，患者应被告知该药对胎儿的潜在危害和导致流产的潜在危险。

本品是否在人乳中排泄尚不清楚，由于许多药物都可在人乳中排泄，哺乳期妇女应慎用本品。

致癌性：目前尚无动物本品长期给药的致癌性研究资料。4

药代动力学：阿那曲唑口服吸收较快，在体内约40%阿那曲唑与血浆蛋白结合，大部份代谢成无活性产物经尿排除，约10%阿那曲唑以原形从尿排除。据资料报道，健康受试者口服本品2mg后，血药浓度达峰时间为1.56±0.41小时，血药峰浓度为36.52±6.91ng/ml，消除半衰期为42.57±10.15小时。4

适应症：适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。

绝经后妇女雌激素阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。

对雌激素受体阴性的病人，若对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。4

用法用量：每日口服一次，每次1片（1mg）。对轻度肝功能或轻至中度肾功能损害患者一般可勿需调整剂量。4

不良反应：本品副作用主要包括皮肤潮红、阴道干涩、头发油脂过度分泌、胃肠功能紊乱（厌食、恶心、呕吐和腹泄）、乏力、忧郁、头痛或皮疹等。副作用通常为轻度或中度，容易为病人所耐受。

本品子宫出血现象偶见报告，主要出现在患者从现有的激素疗法改为本品治疗的前几周，如有持续出血现象，需进行进一步的评价。

在应用本品的晚期乳腺癌患者中有肝功能改变的报道（如转肽酶及碱性磷酸酶升高），但这些患者中许多人都已经有肝脏转移或骨转移。这些变化起因的研究尚未进行。临床观察表明本品可以轻微提高血浆总胆固醇水平。4

禁忌：本品禁用以下情况：

1、绝经前妇女；

2、妊娠期或哺乳期妇女；

3、有严重肾损害的病人（肌酐清除率